导语：特应性皮炎是一种常见的易反复发作的慢性皮肤病。对于中重度的患者，由于传统疗法的疗效不确定性及药物安全性问题，常常难以达到满意的治疗效果。随着现在精准医学的不断发展，关于特应性皮炎的新型治疗药物不断进入我们的视野，比如生物制剂和小分子抑制剂。目前这些药物展现出来的疗效也给难治性中重度特应性皮炎患者带来了新的希望。
01特应性皮炎是最常见的慢性炎症性皮肤病之一，临床治疗会存在难度
特应性皮炎是最常见的慢性炎症性皮肤病之一，其主要特征是反复和慢性病程。临床表现与湿疹相似，以瘙痒为主要症状。特应性皮炎显著影响患者的睡眠、心理健康和生活质量。虽然大多数特应性皮炎病例发生在幼儿期，可能在青春期前得到明显改善，但在多达一半的患者中，特应性皮炎可能持续到成年，成为终生的疾病。
特应性皮炎发病机制复杂，目前尚不能完全解释清楚，但现有的研究显示免疫机制及皮肤屏障损害在疾病的发病过程中占据重要地位。特应性皮炎的主要特征是Th2细胞激活（主要增加2型细胞因子），但其他免疫途径似乎也在复杂的特应性皮炎病理生理学中起着重要作用。例如，1型、22型和17型通路的激活也在疾病中得到证明。
在慢性疾病病程中，Th17相关细胞因子（IL-17，IL-23）均升高。在皮肤屏障方面，2型（白细胞介IL-4、IL-13和IL-31）和22型（IL-22）通路细胞因子增加。IL-4和IL-13作为Th2中重要的细胞因子，可以抑制主要的终末分化蛋白，被证明损害表皮屏障完整性，加上IL-4和IL-13抑制皮肤产生抗菌肽的能力，使特应性皮炎患者皮肤更容易发生感染。
如此复杂的发病机制，使得特应性皮炎的治疗变困难，尤其对于中重度患者。随着医学的不断进步，近年来出现的生物制剂及小分子抑制剂等新药物，似乎在一定程度上为解决难治性特应性皮炎提供了良好的治疗方法。
02哪些药物可以治疗特应性皮炎？随着医学不断进步，新药物不断出现
1、IL-4/IL-13抑制剂
全人源化单克隆抗体Dupilumab是针对特应性皮炎发病中的两个关键细胞因子IL-4和IL-13的共享受体成分，并抑制其信号，是目前为特应性皮炎患者开发和被批准使用的第一种单克隆抗体。其目前在国内已上市，即度普利尤单抗。它阻断IL-4和IL-13共同通路，并且同时上调造成皮肤屏障功能障碍的因丝聚蛋白以及改善IgE水平。
该药物在三期临床试验研究中显示出稳定的临床疗效。主要评分指标为研究者整体评分（IGA）降为0或1，或者从基线降至16周改变≥2分。Dupilumab还与湿疹面积和严重程度指数（EASI）-75的改善、瘙痒和抑郁的减少、焦虑和生活质量的改善有关。
Dupilumab的长期疗效及安全性评估，有长达76周的，整体接近于安慰剂，除了较高的注射部位反应和结膜炎发生率。Dupilumab诱发结膜炎的机制尚不清楚。在感染方面，Dupilumab治疗的患者相对于对照组的皮肤感染率较低，这可能与皮肤屏障的改善有关。
2、IL-13抑制剂
IL-13是一种关键的2型细胞因子，它的水平在特应性皮炎患者的皮肤和血液中均有所升高，并且与疾病严重程度相关。Lebrikizumab是一种单克隆抗体，它与高亲和力的可溶性IL-13特异性结合，防止IL-13Rα1/IL-4Rα异二聚体化和随后的信号转导。
Tralokinumab是一种全人源化IgG4单克隆抗体，通过结合由IL-4Rα、IL-13Rα1和IL-13Rα2组成的异二聚体受体来阻断IL-13细胞因子的作用。IL-13Rα2似乎是一种具有抗炎功能的受体，能够通过内化过量的IL-13来降低细胞因子水平。
3、IL-31抑制剂
IL-31是另一种Th2细胞因子，在特应性皮炎发病中可能起到一定的作用。IL-31血清浓度水平与特应性皮炎严重程度呈正相关。IL-31参与了皮肤屏障的破坏，与瘙痒的发生有一定的关联。
事实上，IL-31的受体是IL-31受体α链（IL-31RA）和oncostatinM受体β-链（OSMRβ）的异二聚体，由免疫细胞（巨噬细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性细胞）、表皮角质形成细胞表达，也由皮肤外周感觉神经元表达。
Nemolizumab每4周给药一次，从基线到第12周，瘙痒症明显改善。EASI和SCOR特应性皮炎与安慰剂相比也得到了一定程度的改善，但不具有统计学意义。可见少量患者使用后加重的报道，其他常见的副作用是鼻咽炎、上呼吸道感染等。
4、IL-22抑制剂
细胞因子IL-22主要由Th22和Th17细胞产生，其已被证明在不同严重程度的急性和慢性特应性皮炎患者中水平有所升高。在皮肤中，IL-22受体仅在角质形成细胞上表达。IL-22可能通过诱导表皮增生和屏障缺陷以及调节抗菌肽的产生而与特应性皮炎的发病机制有关。
5、磷酸二酯酶-4抑制剂
目前一些小分子抑制剂，已被研究用于治疗特应性皮炎，包括磷酸二酯酶-4（PDE-4），一种参与慢性炎症途径的酶。PDE-4是细胞内环磷酸腺苷的重要调节因子，在炎症细胞中（包括T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞）表达。
抑制PDE-4可增加cAMP水平，导致抑制促炎细胞因子和趋化因子（例如IL-2、IL-4、IL-31）的产生和分泌，这些细胞因子和趋化因子被认为是特应性皮炎的表现。Crisaborole是一种非甾体外用软膏，主要为抑制PDE-4的活性，于年12月被食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗2岁及以上患者的轻度至中度特应性皮炎。
最近的关于其三期临床试验，将名轻度（调查者的静态整体评估分数评分2）到中度（ISGA评分3）特应性皮炎患者纳入基线，年龄2岁及以上。大多数受试者（87%）是儿童和青少年（2-17岁），大约33%的受试对象处于2至6岁。
在这些研究中，相较于对照组，每天两次应用Crisaborole的患者在28天结束时更多的获得了ISGA的改善（清除/几乎清除）。同时，他们在瘙痒方面也有了更好的改善。不良事件发生率较低，最常见的是局部使用部位的疼痛。不同于糖皮质激素长期使用明显的不良反应。该药可以有望作为一线治疗或长期维持治疗，从而避免类固醇副作用。
6、Janus激酶/信号转导和转录激活剂抑制剂
Janus激酶信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）信号通路和脾酪氨酸激酶通路与特应性皮炎的发生有关。这两种途径调节许多免疫通路，包括Th2、Th22、Th1和Th17，它们共同参与特应性皮炎的发病机制。
口服Jak抑制剂包括abrocitinib、up特应性皮炎acitinib、baricitinib和gusacitinib等。口服Jak抑制剂已被证明是治疗中重度特应性皮炎患者的一种有效的治疗药物。目前局部Jak抑制剂包括Ruxolitinib、tofacitinib和deglocitinib，其通常具有较好的耐受性及有效性，能够更好地缓解瘙痒及减少炎症的发生。
结语：综上所述，根据对特应性皮炎发病机制研究的不断深入，目前在特应性皮炎的治疗方面，新型的治疗药物如生物制剂和小分子抑制剂的产生，给患者带来了更多的有益的选择。然而关于这些长期疗效及安全性，还需要更多的研究去加以证实。相信在不远的未来，会有更多优秀的药物应用到难治性特应性皮炎当中。
