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三联疗法为治疗哮喘支高招！
精彩抢先看：多项研究表明，三联吸入疗法相比于双支扩剂能够显著提高哮喘控制率、改善肺功能以及降低急性加重发生率，且并不增加严重不良事件风险。国内外指南均推荐，未控制哮喘患者可以在吸入糖皮质激素（ICS）+长效的β2受体激动剂（LABA）治疗基础上联合使用长效抗胆碱能受体拮抗剂（LAMA）（三联吸入疗法）。哮喘的首要治疗目标在于症状的良好控制，以维持正常的活动水平，同时尽可能减少急性发作和死亡、肺功能不可逆损害和药物相关不良反应的风险。经过适当的治疗和管理，绝大多数哮喘患者都能够达到这一目标。然而，30%-50%的中重度哮喘患者规范接受ICS+LABA治疗，仍未得到充分控制。对于未控制哮喘患者，《支气管哮喘防治指南（年版）》[1]推荐，在高剂量ICS+LABA的基础上，根据哮喘的临床表型评估选择附加药物治疗，包括LAMA、生物靶向药物等。生物靶向药物是近些年用来治疗重症哮喘的新型药物，包括抗IgE单抗、抗白细胞介素-5（抗IL-5）、白细胞介素-5受体（IL-5R）、白细胞介素-4受体（IL-4R）单抗等。目前国内唯一上市的是奥马珠单抗（抗IgE单抗），并且当血清总IgE水平增高时才能够使用。因此，在ICS+LABA基础上联用LAMA是国内未控制哮喘患者的重要治疗选择。那么，三联吸入疗法（ICS+LABA+LAMA）在哮喘患者中的治疗效果究竟如何呢？
疗效好不好，研究证据说了算
其实，三联吸入疗法最早是用于治疗慢阻肺患者，可以显著降低慢阻肺急性加重风险，甚至降低全因死亡率。因此，《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（年修订版）》[2]直接越过了GOLD指南，将三联吸入疗法纳入了D组患者的初始治疗选择之一。哮喘和慢阻肺都是以吸入治疗为核心的慢性气道疾病，两者的治疗可谓是异曲同工，既然三联吸入疗法在慢阻肺患者中的疗效不错，那么治疗哮喘患者效果怎么样。先来看看年发表在柳叶刀杂志上的TRIMARAN和TRIGGER研究[3]，这是两项双盲、平行分组、3期随机对照试验，旨在评估单一吸入器三联疗法[（二丙酸倍氯米松/富马酸福莫特罗/格隆溴铵（BDP/FF/GB）]对未控制哮喘患者的疗效。TRIMARAN研究中，患者被随机分配到单一吸入器三联疗法组（每日两次吸入μgBDP、6μgFF和10μgGB）和双支扩剂组（每日两次吸入μgBDP和6μgFF）。TRIGGER研究中，患者被随机分配到单一吸入器三联疗法组（每日两次吸入μgBDP、6μgFF和10μgGB）、双支扩剂组（每日两次吸入μgBDP和6μgFF）和开放三联疗法组（每日两次吸入μgBDP和6μgFF加上每日一次吸入2.5μg噻托溴铵）。可以看出，TRIGGER研究相比于TRIMARAN研究，ICS剂量增加了μg。TRIMARAN研究结果显示，与BDP/FF组相比，BDP/FF/GB组第26周用药前一秒用力呼吸容积（FEV1）较基线改善值增加了57mL（95%CI15-99；p=0.），TRIGGER研究中BDP/FF/GB组增加73mL（95%CI26-；p=0.）。此外，TRIMARAN研究和TRIGGER研究中BDP/FF/GB组相比于BDP/FF组，中重度哮喘急性加重发生率分别降低了15%（RR0.85，95%CI0.73-0.99；p=0.）和12%（0.88，0.）。图A：第26周时的用药前FEV1较基线值的变化；图B：哮喘中重度急性加重年发生率以上两项研究结果表明，对于未控制哮喘患者，在ICS+LABA基础上加用LAMA可以显著改善肺功能，并且减少哮喘急性加重。接下来，咱们再看年发表在柳叶刀呼吸杂志上的CAPTAIN研究[4]，这也是一项双盲、随机、平行分组3A期研究。受试者被随机分配至单一吸入器三联吸入疗法组[糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗，（FF/UMEC/VI），/31.25/25μg、/62.5/25μg、/31.25/25μg或/62.5/25μg]和双支扩剂组[糠酸氟替卡松/维兰特罗（FF/VI），/25μg或/25μg）]，均为每日一次给药。研究结果显示，主要研究终点FEV1较基线改善值，FF/UMEC/VI（/62.5/25μg）较FF/VI（/25μg）增加mL（95%CI66-，p＜0.)，FF/UMEC/VI（/62.5/25μg）较FF/VI（/25μg）增加92mL（95%CI49-，p＜0.）。图A：治疗24周FEV1较基线值的变化；图B：用药3h后的FEV1变化不过，合并分析结果显示，FF/UMEC/VI组与FF/VI组相比，哮喘中重度急性加重发生率并没有显著降低。中重度哮喘急性加重年发生率，图A：合并分析；图B：非合并分析该研究表明，三联吸入疗法可以显著改善未控制哮喘患者的肺功能。最近，在JAMA杂志上发表了一项纳入了20项随机对照试验（RCT）研究的荟萃分析[5]，评估三联吸入疗法和双联疗法在中重度哮喘治疗中的疗效和安全性。分析结果表明，三联吸入疗法与双联疗法相比，能够显著降低哮喘重度急性加重发生率（22.7%vs27.4%；RR0.83，95%CI0.77-0.90），并且改善哮喘控制[平均标准差（SMD）:-0.06，95%CI-0.10--0.02）]。总体而言，三联吸入疗法相比于双支扩剂能够显著提高哮喘控制率、改善肺功能以及降低急性加重发生率。
疗效还不错，安全性又如何？
对于一种药物或治疗方案，大家最关心的除了疗效，自然就是安全性，毕竟任何一种药物都是双刃剑。咱们接着看上面的几项研究结果。TRIMARAN和TRIGGER研究中共有4名患者出现治疗相关的严重不良事件，其中TRIMARAN研究1例（BDP/FF/GB组），TRIGGER研究3例（BDP/FF/GB组1例，BDP/FF组2例）。此外，TRIMARAN研究中有3例（BDP/FF/GB组）、TRIGGER研究有2例（BDP/FF/GB组和BDP/FF组各一例）发生了不良事件导致的死亡，但是没有一例死亡与治疗直接相关。CAPTAIN研究中不同治疗组的不良事件发生情况相似，最常见的不良事件是鼻咽炎(13%-15%)、头痛（5%-9%）和上呼吸道感染（3%-6%）。此外，所有治疗组的严重不良事件发生率相似（4%-6%），有3例死亡，其中1例被认为与研究药物相关（FF/UMEC/VI/31.25/25μg组有1例患者发生肺栓塞）。荟萃分析结果表明，与双联疗法相比，三联疗法与口干和发音困难显着相关（3.0%vs1.8%，RR1.65，95%CI1.14-2.38），但治疗相关的严重不良事件在组间没有显着差异。由此可见，三联吸入疗法相比于双联疗法，严重不良事件发生率并没有显著增加。
三联吸入疗法到底怎么用，
看看指南怎么说既然疗效还不错，安全性也能得到保证，那么三联吸入疗法在未控制哮喘患者中究竟应该怎么用，咱们来看看国内外指南怎么说。《支气管哮喘防治指南（年版）》指出，哮喘治疗方案中的第4级和第5级患者在吸入ICS+LABA治疗基础上可以联合使用吸入LAMA。新近上市的ICS+LABA+LAMA三联复合制剂糠酸氟替卡松/维兰特罗/乌美溴铵干粉剂、布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵气雾剂，都是在ICS+LABA复合制剂基础上再加上LAMA，重度哮喘患者使用吸入的三联复合制剂更为方便。GINA[6]指出，对于使用低到中等剂量ICS+LABA仍持续未控制的≥18岁的哮喘患者，可以使用三联吸入疗法（倍氯米松/福莫特罗/格隆溴铵；糠酸氟替卡松/维兰特罗/乌美溴铵；莫米松/茚达特罗/格隆溴铵）。由此可见，国内外指南对于三联吸入疗法在哮喘患者中的疗效和安全性都是认可的。不过，需要注意的是，目前国内糠酸氟替卡松/维兰特罗/乌美溴铵干粉剂和布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵气雾剂，暂时都还没有被批准用于哮喘患者的治疗。总的来说，三联吸入疗法在哮喘患者中的疗效和安全性都是值得肯定的，国内外指南也都将三联吸入疗法纳入了未控制哮喘患者的治疗选择之一。参考资料：[1]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南（年版）[J].中华结核和呼吸杂志,,43(12):-.[2]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组,中国医师协会呼吸医师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（年修订版）[J].中华结核和呼吸杂志,,44(3):-.[3]VirchowJC,KunaP,PaggiaroP,etal.Singleinhalerextrafinetripletherapyinuncontrolledasthma(TRIMARANandTRIGGER):twodouble-blind,parallel-group,randomised,controlledphase3trials.Lancet.Nov9;():-.[4]LeeLA,BailesZ,BarnesN,etal.Efficacyandsafetyofonce-dailysingle-inhalertripletherapy(FF/UMEC/VI)versusFF/VIinpatientswithinadequatelycontrolledasthma(CAPTAIN):adouble-blind,randomised,phase3Atrial.LancetRespirMed.Jan;9(1):69-84.[5]KimLHY,SalehC,Whalen-BrowneA,O’ByrnePM,ChuDK.TriplevsDualInhalerTherapyandAsthmaOut
