贵阳治疗白癜风 http://pf.39.net/bdfyy/zjdy/150516/4624573.htmlPCSK9抑制剂调脂作用的研究进展
来源
中国新药与临床杂志年6月，第40卷第6期
作者
孙丰翠，张世昭，马超群，杨秀芬，鲁海菲，于露，张风霞山东中医药大学第一临床医学院中医学院山医院脑病科
摘要
前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型（PCSK9）与血脂代谢关系密切，其通过竞争性结合低密度脂蛋白受体（LDLR），导致低密度脂蛋白（LDL）降解减少，引发以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高为特点的脂代谢紊乱。PCSK9抑制剂可通过抑制PCSK9与LDLR结合、抑制PCSK9表达发挥调脂作用，降低LDL-C水平。目前PCSK9抑制剂主要包括PCSK9单克隆抗体、类抗体蛋白药、模拟肽、小干扰RNA、反义寡核苷酸，以及小分子抑制剂、天然化合物等，其他抑制PCSK9的方法有基因编辑、免疫接种等。
关键词
前蛋白转化酶9；胆固醇，LDL；受体，LDL；高胆固醇血症_正文_经典的家族性高胆固醇血症（familialhypercholesterolemia,FH）是一种常染色体显性遗传病，其以血浆总胆固醇（TC）尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高为主要特征，这些胆固醇代谢障碍增加了动脉硬化、冠心病等心血管疾病的发生风险［1］。他汀类药物是目前临床上一线调脂药物，具有较好的调脂效果，但也存在一定的局限性，部分患者会出现“他汀不耐受”，临床常见症状有肌炎、肌痛、横纹肌溶解、肝损伤等，而有些患者即使使用最大剂量也不能达到满意的调脂效果。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型（PCSK9）是近十年来发现的一种与FH相关的蛋白酶，PCSK9抑制剂可有效降低血浆LDL-C水平，多项大型临床研究表明，他汀类药物治疗欠佳的高脂血症患者应用PCSK9抑制剂治疗后LDL-C水平显著降低，而PCSK9抑制剂联用他汀类药物更可强化调脂疗效［2］。本文对近年来PCSK9抑制剂调脂作用的研究进展进行综述。
PCSK9的结构及生物学功能
PCSK9是一种具有非典型酶原激活途径的分泌蛋白，人PCSK9基因位于1p32染色体上，分子量为，包含12个外显子和11个内含子，其基因编码的蛋白质结构包括个氨基酸，主要在内质网合成，在啮齿动物和人类中，PCSK9主要在肝脏中表达，小肠和肾脏中表达水平较低［3］。1PCSK9特异性结合LDLRLDL与LDLR结合并通过囊泡进入细胞，LDL颗粒在内质网内被溶酶体降解，而含有LDLR的循环囊泡则返回LDL沉积的细胞表面。PCSK9特异性结合细胞表面的LDLR后也通过囊泡进入细胞，两者结合后更加紧密，使LDLR无法进入循环囊泡回到细胞表面，PCSK9-LDLR复合物被运送到溶酶体进行降解，从而造成体内LDL的堆积［4］。多项研究表明，PCSK9还可通过相同或其他途径，结合LDLR其他家族成员如极低密度脂蛋白受体（VLDLR）、载脂蛋白E受体2（ApoER2）和LDLR相关蛋白-1（LRP1）等［5］。此外，有研究［4］表明脂肪酸转运蛋白CD36似乎是PCSK9的另一个靶点。2PCSK9的调节PCSK9主要通过胆固醇调节元件结合蛋白2（SREBP-2）调节，SREBP-2是一种调节细胞胆固醇稳态的膜结合转录因子。哺乳动物肝脏中主要表达SREBP-2和SREBP-1c两种亚型，SREBP-1c优先增强脂肪酸合成所需的基因转录，而SREBP-2优先激活胆固醇合成和摄取，上调LDLR和PCSK9表达［6］。PCSK9也受肝细胞核因子-1α（HNF1α）的调控，SHENDE等［7］通过敲低正常小鼠HNF1α基因发现肝组织PCSK9mRNA表达显著降低。研究发现，G蛋白偶联雌激素受（GPER）可调节PCSK9和LDL代谢，在肝癌HepG2细胞中GPER过表达，导致LDLR表达增加，PCSK9蛋白和mRNA表达降低［8］。3PCSK9基因突变ABIFADEL等［9］在对常染色体显性高胆固醇血症家族的研究中首次发现PCSK9基因存在SR、FL两个错义突变。随后的研究证明PCSK9突变形式多样，根据对LDL-C水平的影响可分为功能获得性突变和功能缺失性突变，功能获得性突变通过降低LDLR水平引起高胆固醇血症，而功能缺失型突变与降低LDL-C水平和冠心病风险有关［10］。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷
