Dupilumab治疗特应性皮炎的长期有 [复制链接]

背景

Dupilumab作为一种抑制特应性皮炎（atopicdermatitis,AD）病理机制中关键炎症因子IL-4/IL-13的新型生物制剂，在AD治疗中的作用日益得到认可，FDA已经批准其用于治疗6岁及以上中重度AD患者。一些高质量的随机对照临床试验证据表明，Dupilumab不同给药方案（单药治疗研究方案solo12）及联合用药（联合TCS的CHRONOS研究方案）治疗AD的疗效及安全性均显著优于安慰剂对照[1]。但由于严格的纳入和排除标准，进入随机对照临床试验的患者与日常医疗中接受治疗的AD患者有所不同，因此获得来自真实世界（即日常医疗实践中）应用Dupilumab的长期疗效和安全性数据对指导临床应用更为重要。

真实世界的TREATNL研究

年5月JAAD接收了一项在荷兰注册进行的Dupilumab治疗AD的TREATNL研究，本研究是一项前瞻性观察性队列研究，旨在评估日常诊疗中Dulipumab治疗中重度AD的有效性和安全性。

结果

本研究共纳入例使用Dupilumab的患者，中位年龄为41岁（IQR27-52）。除了治疗禁忌症，所有患者既往接受过其他全身免疫治疗，例患者（n=/，46.6%）在开始使用Dupilumab后继续接受传统系统治疗，如环孢素（n=37/，16.7%）或全身皮质类固醇（n=36/，16.3%）。在中位治疗50天后，有83例患者停止了联合治疗。

疗效

所有患者的AD症状均有所改善，特别是在治疗的最初12周。第84周时各评分变化如下：EASI-15.2（SE1.7），DLQI-17.2（SE1.6），IGA和NRS评分有改善的趋势。在研究模型中女性的EASI（-3.04）和IGA（-1.20）评分显著低于男性，而IV型（fitzpatrick分型）皮肤患者（n=19）的EASI（+2.9)、DLQI（+2.56）和IGA（+1.57）显著高于II型皮肤患者（n=）。此外，与Dupilumab单药治疗相比，联用系统免疫调节治疗患者的EASI（-2.66）、IGA（-0.73）和NRS（-0.77）评分较Dupilumab单药治疗均显著改善。

安全性

69例患者中登记了79例严重AEs（n=69/，31.2%）（表III）。其中61例AEs被认为可能或很可能与Dupilumab有关。眼部并发症最常见（n=46/，20.8%），通常眼部严重AEs发生在治疗后36天（0-天），39例患者（n=39/46，84.8%）合并一种以上的过敏共患病。关于Dupilumab与患者结膜炎发生率高于安慰剂组的因果关系有待进一步明确，不排除AD患者既存眼部疾病。大型流行病学研究表明，AD严重性与多种眼部疾病具有一定相关性，包括结膜炎。与一般人群相比，AD患者结膜炎的发生率更高。其他严重AEs考虑与Dupilumab无关或疑似相关。另外AE如口腔周围皮炎、情绪低落、湿疹加重、关节炎、关节/肌肉劳损疾病、带状疱疹、单纯疱疹、脱发和非典型面部红斑考虑可能与Dupilumab有关。以上数据表明真实世界使用Dupilumab安全性与临床观察研究所获结果类似。

治疗计划调整

21例患者（n=21/，9.5%）延长或缩短Dupilumab注射间隔。9例（n=9/，4.1%）延长注射间隔，其中8例因严重不良事件而延长：6例患者出现眼部并发症，2例患者出现抑郁情绪（这2例患者既往有抑郁情绪史，在延长治疗时间后有改善），1例患者因可完全疾病控制而延长间隔时间。2例患者由于疾病发作用药间隔由4周缩短至2周，12例患者因无效而缩短用药间隔时间，其中6例患者临床症状改善，1例患者最终因持续无效而停止治疗。

14例患者（n=14/，6.3%）停用Dupilumab。其中7例患者分别在66天、天、天、天、天、天、天后因无效而中止治疗。3例患者因严重AEs而中止治疗，分别为首次注射后数天出现单侧踝关节炎[9]、非典型面部红斑[10]和脂膜炎，上述症状在停药后得到了缓解。3例患者因怀孕而中止治疗。

讨论

本观察性研究中患者接受了长达84周的Dupilumab治疗，部分患者联合局部和初始系统治疗，结果显示患者的临床体征（EASI、IGA）、患者报告的症状（POME、瘙痒NRS）和生活质量（DLQI）均获得改善，尤其是在治疗的前12周，可长期控制至84周。

在有效性分析模型中，将性别、年龄、BMI、皮肤类型和伴随的全身治疗作为附加固定效应加入模型中，结果发现女性患者和联合免疫治疗患者的EASI和IGA评分更低，而IV型皮肤患者的EASI、DLQI和IGA评分更高，说明Dupilumab对女性患者及浅肤色人群中效果显著，联合免疫调节治疗可更有效控制病情。

在3项Dupilumab的III期临床试验（SOLO1、SOLO2以及CHRONOS）中，导致停药的不良事件发生率较低，未超过3%。最常见的不良事件是鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位反应、皮肤感染和结膜炎。结膜炎是临床试验中常见的不良反应（8.5%到38.5%）[11,12,13]。本研究中有20.8%的患者出现严重的眼部疾病，包括结膜炎、眼睑炎、干燥症状等，没有因眼部并发症而停药。大多数有眼部症状的患者有过敏共患病（84.8%）。关于Dupilumab治疗患者结膜炎发生率原因，是否与重症AD患者既存眼部疾病有关需进一步研究。

值得注意的是，在SOLO2和CHRONOS试验中，Dupilumab治疗组中共有3例受试者死亡，但死亡原因与研究药物无关[14,15]。本研究中未发现患者出现死亡等严重不良事件。

结论

在日常诊疗中长期使用Dupilumab联合局部治疗和初始系统治疗可被视为AD的有效治疗方法，可获得84周持续改善。而且在大部分患者中初始联合其他系统性治疗是可耐受的。眼部疾病是最常见严重AEs，但并未导致治疗中止。其他严重不良事件导致治疗中止的案例罕见。大多数患者耐受性良好，导致治疗计划调整比例较低为9.5%，但仅有6.3%的患者停用Dupilumab。

局限性

日常医疗实践均存在一定治疗不依从的情况，研究的非盲观察性质可能导致了偏倚。此外，出于可行性考虑，只有SAEs才被登记为TREAT核心数据集的一部分，可能导致不相关的AEs未被登记。

展望：

今后临床实践研究应继续进行长期应用安全性评估，并应