山东白癜风医院 http://m.39.net/pf/a_5837448.html年2月21日，FDA批准丹麦制药的CGRP抗体Eptinezumab上市，商品名为Vyepti，用于预防偏头痛，是FDA批准的第4款CGRP相关抗体，但却是首个静脉注射剂型。该抗体由灵北制药于年9月斥资约19.5亿美元收购Alder而获得，此次获批基于名为PROMISE-1和PROMISE-2的两项三期临床研究。PROMISE-1和PROMISE-2需要预防性治疗的偏头痛分为两类：高频发作性偏头痛（4-14天/月）和慢性偏头痛（≥15天/月）。PROMISE-1和PROMISE-2分别入组高频发作性偏头痛和慢性偏头痛患者。PROMISE-1和PROMISE-2入组患者的没有偏头痛发作天数基线分别为8.6天和16.1天。PROMISE-1和PROMISE-2的主要临床终点为治疗1-3月期间患者每月偏头痛天数变化值（MMD），次要临床终点包括治疗第一天偏头痛患者比例、每月偏头痛天数降低50%以上的患者比例、每月偏头痛天数降低75%以上的患者比例以及偏头痛完全消失的患者比例等。PROMISE-1和PROMISE-2均达到主要临床终点和关键次要临床终点。Eptinezumab每季度只需要注射一次，相对于安慰剂，mg/季和mg/季两种给药方案均可显著降低高频发作性偏头痛和慢性偏头痛患者的每月偏头痛发作天数，而且疗效持久且随着注射次数的增加效果越来越明显。由于是静脉注射，Eptinezumab起效快，注射当天即可显著降低患者偏头痛发病率，而且偏头痛完全消失（%MRRs）的患者相对安慰剂来说也显著增加，治疗1年后接近三分之一的高频发作性偏头痛患者的偏头痛完全消失。Eptinezumab安全性和耐受性良好，主要不良事件为上呼吸道感染和鼻咽炎。唯一的静脉注射制剂，对标Botox年FDA一口气批准了三款CGRP相关抗体，Eptinezumab是FDA批准的第4款CGRP相关抗体。Eptinezumab是唯一的静脉注射给药制剂，其他三款均为皮下注射给药。Eptinezumab和Teva的Ajovy可以一个季度给药一次，其他几款均为每月给药一次。表1获FDA批准的四个CGRP相关抗体在CGRP抗体上市之前，预防偏头痛药物包括β阻滞剂（普萘洛尔、美托洛尔等）、钙离子通道阻滞剂（氟桂利嗪等）、抗癫痫药（丙戊酸钠、托吡酯等）、抗抑郁药（阿米替林等）及A型肉**素（保妥适）。托吡酯（妥泰）和A型肉**素（保妥适）是最有效的两种药物，但有效率都小于50%，肉*杆菌素Botox（保妥适）是唯一FDA批准用于慢性偏头痛预防性治疗的药物。根据灵北制药的规划，作为唯一的静脉注射制剂，Eptinezumab具有快速起效、%生物利用度等优势。上市后的竞争对手不是其他的CGRP相关抗体，而是同样为注射剂的Botox（保妥适），年Botox销售额为37.91亿美元，市场前景广阔。但保妥适有*素扩散的黑框警告，有可能导致肌肉松弛麻痹，严重时可能会引发呼吸衰竭、心力衰竭等危及生命健康的症状。因此，相对来说Eptinezumab具有安全性优势。除此之外，保妥适预防性治疗慢性偏头痛时，操作特别繁琐，需要在头面部的7块肌肉选择31个注射点，插入深度、注射点位置选择需要严格培训，否则可能导致致命的呼吸和吞咽困难、心力衰竭等。因此，Eptinezumab简单的静脉注射也具有使用便利性优势。靶点高度确证，CGRP抗体进入红海CGRP是由三叉神经节初级感觉神经元末端释放的一种由37个氨基酸组成的神经肽，在偏头痛过程中其含量会显著升高，是高度确证的靶点。十几年前CGRP的小分子拮抗剂研发非常火热，但是随着Merck和BI的在研药物出现肝*性等问题停止研发后，CGRP小分子一度受阻，转而研发CGRP相关抗体。年FDA一口气批准了三款CGRP相关抗体，此次Eptinezumab获批，CGRP抗体进入红海。CGRP抗体卖得最好为Amgen的Aimovig，年销售额为1.19亿美元，年为3.06亿美元。礼来的Emgality除了偏头痛适应症之外还有丛集性头痛，销售额稳步增长，大有超越Aimovig之势。整体CGRP相关抗体市场年仅为5.64亿美元，整体市场不太乐观，偏头痛预防性用药市场还需进一步开拓。总结
偏头痛人数众多、危害极大、市场潜力巨大，CGRP靶点抗体的上市为高频发作性偏头痛和慢性偏头痛患者提供了更好的治疗方案。但根据目前上市抗体的表现来看，还达不到预期，折射出偏头痛预防性用药市场开发难度较大。尤其是小分子CGRP受体抑制剂上市后，偏头痛预防性用药习惯形成难度更大。因此，如同艾尔建，同时开发偏头痛发作期用药，与预防性用药互补形成协同的产品组合是一个可行的方案。
参考文献
1、AngelaM.SparrowJonathanW.Searles.Themarketformigrainedrugs.NatureReviewsDrugDiscovery18,-()
2、灵北制药、FDA、Allergan、Amgen、Teva、EliLily等
