文献导读
文/MasayukiTahara,TomokoOeda,
KazumasaOkada,TakaoKiriyama,
KazuhideOchi,HirofumiMaruyama,
HikoakiFukaura,KyoichiNomura,
YukoShimizu,MasahiroMori,
IchiroNakashima,TatsuroMisu,
AtsushiUmemura,KenjiYamamoto,
HideyukiSawada
翻译/张赟
审校/郭欣
外文原稿
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利妥昔单抗在视神经脊髓炎谱系疾病中的
安全性和有效性（RIN-1研究）：
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验
文章概述
视神经脊髓炎是一种具有严重后遗症的毁灭性疾病，主要影响脊髓和视神经。血清AQP4抗体阳性被认为是视神经脊髓炎的诊断指标；只有一次发作的AQP4抗体阳性患者被划分为视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)。利妥昔单抗是一种抗CD20的单克隆抗体。既往研究发现利妥昔单抗对于预防视神经脊髓炎患者的复发是有效的（1,2）。然而，利妥昔单抗的临床疗效尚未通过随机安慰剂对照试验确定(3-5)。本研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在探讨抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗治疗NMOSD患者复发的安全性和有效性。
方法设计
纳入标准：年龄16-80岁的NMOSD患者，水通道蛋白4(AQP4)抗体血清阳性者(包括既往血清阳性，现在血清阴性的患者)，有视神经或脊髓炎病史，口服类固醇(25mg/天，在注册前的3个月内，剂量变化≤10％)。残疾状态扩展评分表(EDSS)≤7.0，神经系统稳定。
排除标准：口服皮质类固醇药物(剂量＞30mg天，转换为同等剂量的泼尼松龙)或除类固醇药物外还口服免疫抑制剂治疗的患者。
分组方式：采用计算机辅助动态随机分配系统1:1，将患者随机分为利妥昔单抗组或安慰剂组。
主要结局：72周内第一次复发的时间。
次要结局：EDSS评分、QOSI评分和口服类固醇減量率较基线的变化。
统计方法：根据意向治疗原则，在完整的分析集中分析主要结局。通过生存曲线分析，使用log-rank检验分析主要结局。在完整分析集和每个协议集(在协议中定义)中分析次要结局。采用t检验，比较各组间EDSS和QOSI评分的变化。
试验流程
图1对42名符合条件患者进行筛查，其中3名患者被排除，1名拒绝参与研究。其余38例患者被随机分至利妥昔单抗组(=19或安慰剂组n=19)。利妥昔单抗组3名受试者停止试验(1人撤回同意，1人使用禁忌药物，1人出现不良事件)。
基线特征
表1基线特征。利妥昔单抗组患者年龄53.0岁，安慰剂组47.0岁；利妥昔单抗组女性17名(90％)，安慰剂组女性19名(％)；利妥昔单抗组发病年龄46.0岁，安慰剂组45.0岁；利妥昔单抗组病程个月(15-)，安慰剂组病程80个月(27-)；利妥昔单抗组12名(63％)患者和安慰剂组11名(58％)患者在过去2年中出现复发。38例患者中有9例(24％)为单相病程，29例出现复发。利妥昔单抗组年复发率1.4，安慰剂组年复发率0.7；两组患者平均复发计数无差异；所有患者在登记时都服用强的松龙，11例剂量为(29％)5-10mg/天，19例(50％)为20mg/天，8例(21％)为21-30mg/天。利妥昔单抗组EDSS评分3.5分(2.5-6.0)，安慰剂组4.0(2.0-6.0)；利妥昔单抗组QOSI评分11.3，安慰剂组10.3。
未复发患者的比例
图2未复发患者的比例。在72周的研究期间7名(37％)患者给予安慰剂，无(0％)患者给予利妥昔单抗，NMOSD复发的组间差异为36.8%，95%CI12.3-65.5；log-rankp=0.。复发发生在脑(n=1)、脊髓(n=5)和视神经(n=1)，并通过神经缺损和神经影像学分析证实。
不良事件
表2不良事件。大多数不良事件为轻至中度(1-2级)。每组各报告了17例(90％)不良事件每组各出现4例严重不良事件，无死亡事件发生。发生在20％(即超过4例)以上的患者中的不良事件为输液反应、鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染和腹泻。7名(37％)利妥昔单抗组患者报告了输液反应，但安慰剂组未发现(P=0.)。其他不良事件在两组间无显著差异。
共招募了38名参与者，将其随机分为利妥昔单抗组(n=19)或安慰剂组(=19)。利妥昔单抗组有3名(16％)患者未完成研究。安慰剂组7例(37％)复发，利妥昔单抗组无复发(组间差异36.8％，95％CI12.3-6.5；1ogrankP=0.)。共8次严重不良事件，利妥昔单抗组3例(16％)患者发生4次严重不良事件，安慰剂组2例(％)患者发生4次严重不良事件。没有死亡事件发生。
讨论
该项随机、双盲、安慰剂对照试验结果表明利妥昔单抗可以预防NMOSD患者复发。在为期72周的试验期间，接受利妥昔单抗治疗的患者没有出现复发，而接受安慰剂治疗的患者出现了7次复发，比方案中预期的要少。口服类固醇的剂量根据协议中的时间表而減少，这可以解释在两个研究组中复发的減少。研究组之间口服类固醇剂量的平均減少率是相似的。
尽管在使用安慰剂的患者中记录了7次复发，而在使用利妥昔单抗的患者中没有一例复发，但在两个研究组中EDSS评分的平均变化是相似的，这表明在本试验中合并使用类固醇減轻了复发的严重程度。然而，我们认为QOSI对于NMOSD患者可能比EDSS更敏感；安慰剂组患者总QOSI评分的平均变化明显高于利妥昔单抗组患者。利妥昔单抗在视神经脊髓炎患者中的确切机制尚未确定。
本研究中，接受利妥昔单抗治疗的患者均未出现神经缺陷；MRI未见病变。由此看来CD20细胞的激活或增殖可能是NMOSD患者病变形成的关键步骤。本试验中，12名使用安慰剂的患者AQP4抗体滴度增加或保持在高水平，6名使用利妥昔单抗的患者滴度下降。这种对产生致病性自身抗体的有利作用可能是利妥昔单抗抑制复发的机制之ー(6)。
本研究及预防研究中的NMOSD患者AQP4抗体均呈血清学阳性。与此相关的是，在Sakurastar研究中，复发风险(血清阳性和血清阴性患者)的总体降低为55％，而AQP4抗体阳性患者的风险降低为74％；因此，血清阴性的病人比血清阳性的病人反应更慢。我们的研究有几个局限性。首先，样本量小纳入了患有轻度疾病活动的参与者。此外，38例患者中有11例(29％)AQP4抗体在ELISA检测中呈阴性。需要进一步的研究来确定对利妥昔单抗无反应的NMOSD患者。
虽然我们的研究样本较小，但两组的不良事件与之前报道的其他疾病的不良事件相似，除了输液反应之前未报道(7,8)。第二，所有的患者都是日本的成年人，这限制了研究结果的普遍性适用性。第三，因为我们只纳入了AQP4抗体阳性的NMOSD患者，所以我们的结果不能适用于所有的NMOSD患者。最后，我们在注册前登记了9名单相疗程的患者，利妥昔单抗组5名，安慰剂组4名。然而，4名安慰剂组患者中有两名在试验期间复发。我们的研究结果支持了当前的护理标准，即在疾病发病的早期阶段，将AQP4抗体阳性的NMOST患者作为高危人群对待。
十多年来，利妥昔单抗一直超说明书用于视神经脊髓炎患者(9)。我们的试验结果表明，利妥昔单抗在预防AQP4抗体血清阳性的NMOSD患者复发方面是有效的。除了其他可用的药物，禾妥昔单抗可能在NMOSD患者的维持治疗中发发挥重要作用，特别是AQP4抗体阳性的患者。
文章点评
优势:这是一项在日本进行的多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在讨论CD20单克隆抗体利妥昔单抗治疗NMOSD患者复发的安全性和有效性。该队列研究纳入了疾病活动性差异很大的患者。研究设计合理、观点突出，问题新颖，为临床NMOSD治疗提供依据。
劣势:如文章内提到的，该研究的局限性在于样本量小，纳入了患有轻度疾病活动的参与者，且只纳入了AQP4抗体阳性的NMIOSD患者，所有的患者都是日本成年人，因此，研究结果不能适用于所有NMOSD患者。
研究意义:十多年来，利妥昔单抗一直超说明书用于视神经脊髓炎患者。本试验结果表明利妥昔单抗在预防AQP4抗体血清阳性的NMOSD患者复发方面是有效的。利妥昔单抗可能在NMOSD患者的维持治疗中发挥重要作用，特别是AQP4抗体阳性的患者。
后续研究空间:1、利妥昔单抗在视神经脊髓炎患者中的确切作用机制尚未确定2、利妥昔单抗是否适用于所有NMOSD患者。3、尚需更大样本量验证该研究结果。
参考文献
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1.WingerchukDM,BanwellB,BennettJL,etal.Internationalconsensusdiagnosticcriteriaforneuromyelitisopticaspectrumdisorders.Neurology;85:–89.
2.WingerchukDM,HogancampWF,O’BrienPC,WeinshenkerBG.Theclinicalcourseofneuromyelitisoptica(Devic’ssyndrome).Neurology;53:–14.
3.IijimaK,SakoM,NozuK,etal.Rituximabforchildhood-onset,