在GOLD中，慢阻肺D组患者被推荐使用LAMA单药治疗，症状较多患者选用LABA/LAMA双支扩剂治疗，当嗜酸性粒细胞≥/μL时选用ICS/LABA治疗。LABA/LAMA在慢阻肺随访治疗中也是升降级治疗核心推荐之一。本文将介绍几项双支扩剂茚达特罗/格隆溴铵（IND/GLY，杰润?）与ICS/LABA在慢阻肺患者中的临床疗效及安全性方面进行对比的研究。
截止目前为止，杰润?（IND/GLY）已有多项与沙美特罗氟替卡松（SFC）的临床对比研究，包括ILLUMINATE2（N=），FLAME3（N=）及LANTERN4（N=）等研究。结果显示，IND/GLY不仅可以较SFC改善慢阻肺患者肺功能，而且显著降低慢阻肺患者急性加重率，并可延长患者至首次中重度急性加重时间。此外，IND/GLY治疗组患者不良事件尤其肺炎发生率也更低。
ILLUMINATE研究[2]
ILLUMINATE研究是一项年发表的多中心、随机双盲、双模拟研究，共纳入例中重度COPD患者（入组：吸烟史≥10包-年；支扩后FEV-80%；排除了过去一年有急性加重并接受全身激素治疗或抗生素治疗的患者），随机分组并予以IND/GLY（/50μgqd）或SFC(50/μgbid)，为期26周。评估两组患者肺功能改善情况等。
图1｜ILLUMINATE研究设计
研究结果显示，治疗26周时，IND/GLY组患者的主要研究终点FEV1AUC0-12h显著优于SFC组（P＜0.），并且从治疗首日起，IND/GLY组患者FEV1AUC0-12h即显著优于SFC组（P＜0.）
图2｜
治疗首日至26周患者FEV1AUC0-12h
无论是给药首日还是第12周或26周，IND/GLY均可快速起效。给药后5min和30min，患者的FEV1改善值均显著高于SFC组（P＜00），并持续长达24h。治疗26周时，IND/GLY组患者TDI评分显著高于SFC组（P=），表明患者的呼吸困难症状得到了更好的缓解。
表1｜ILLUMINATE主要及部分次要研究终点
在安全性方面，IND/GLY及SFC两组不良事件发生率和严重不良事件发生率均相似。两组患者中发生率超过10%的不良反应仅有COPD恶化和鼻咽炎，在肺炎发生方面，仅SFC组患者出现了肺炎，发生率约为1.5%。此外，SFC组因不良反应而退出研究的患者比例更高。
研究思路：ILLUMINATE研究是首个LABA/LAMA复合制剂与ICS/LABA在COPD患者治疗中直接比较（平行）的研究，证明了在无急性加重风险的中重度COPD患者中长效双支扩剂（IND/GLY）可有效改善患者肺功能、改善呼吸困难症状，相比ICS/LABA可以获得额外临床优势。
FLAME研究[3]
FLAME研究是一项年发表的多中心、双盲、双模拟、随机非劣效性研究，共纳入例中重度COPD患者（mMRC≥2；25%≤支扩后FEV1≤60%；过去一年内有≥1次急性加重并接受全身激素治疗或抗生素治疗），随机分组并予以IND/GLY（/50μgqd）或SFC(50/μgbid)，为期52周。评估两治疗组患者年急性加重发生率、至首次急性加重时间、肺功能改善及安全性等。
图3｜FLAME研究设计
研究结果显示，与SFC组相比，IND/GLY可显著降低慢阻肺患者年总急性加重率约11%，并可显著延长至首次急性加重时间（20天，P＜0.），降低16%的急性加重风险。而在降低中重度急性加重率方面，IND/GLY表现出更高获益。
图4｜COPD患者年急性加重率
图5｜至首次急性加重的时间
FLAME研究急性加重异质性亚组分析5结果显示，无论是对于有1次急性加重史还是急性加重≥2次的中重度COPD患者，IND/GLY均可较SFC显著降低急性加重率，延长至首次急性加重时间。
图6｜不同亚组患者中重度急性加重年发生率
在肺功能方面，IND/GLY治疗组患者得到显著改善。52周时谷FEV1较SFC增加62mL（P＜0.），FEV1AUC0-12h增加mL（P＜0.）。此外,IND/GLY还较SFC显著改善患者SGRQ-C评分（49.2%vs.43.7%,P＜0.）。
RocheN等6对FLAME中的数据做了进一步分析，探究嗜酸性粒细胞与急性加重风险间的关系。结果显示，在血嗜酸性粒细胞细胞2%,≥2%,3%，5%及＜/μL时，IND/GLY较SFC在降低患者急性加重率（所有严重程度及中重度）方面有显著优势。研究结果还表明，患者中重度急性加重率并不会随着嗜酸性粒细胞增多而增加。而在＜2%和≥2%亚组中，使用SFC治疗的患者肺炎发生率更高。
图7｜不同血噬酸细胞水平与中重度急性加重风险关系
AnzuetoAR等人在年发表了FLAME研究的post-hoc分析7，评估IND/GLY及SFC是否能够延缓入组患者FEV1、SGRQ及急性加重率出现临床重要恶化（CID）时间。研究结果显示，CID对于中重度COPD患者的长期加重结果有显著影响。相比SFC，IND/GLY可显著延迟患者首次CID时间(HR,0.72;95%CI,0.67to0.78;P0.0)，并可降低患者CID发生率。
在FLAME研究中，两组患者不良事件发生率和死亡率相似，但SFC组患者肺炎发生率更高（4.8%vs.3.2%,P=0.02）。
研究思路：FLAME研究将入组人群限定在过去1年至少出现一次急性加重的中重度COPD患者，用临床证据证明在有急性加重风险的患者中长效双支扩剂（IND/GLY）仍可较SCF有效改善患者肺功能、降低急性加重率及急性加重风险，延长至首次急性加重时间，并可降低肺炎发生率。
LANTERN研究[4]
LANTERN研究是一项年发表的多中心、随机双盲、双模拟、平行组研究，共纳入例中重度COPD患者（mMRC≥2；过去一年内有≤1次急性加重史；80%患者为中国人），随机分组并予以IND/GLY（/50μgqd）或SFC(50/μgbid)，为期26周。研究旨在评估两组患者治疗26周时的肺功能（FEV1）改善程度。
图8｜LANTERN研究设计
在完成26周临床试验的例患者中，IND/GLY组患者FEV1和FEV1AUC0-4h均显著高于SFC组（P＜0.），且给药首日IND/GLY组患者的谷FEV1即较SFC组高43mL（P＜0.），FEV1AUC0-4h较SFC组高65mL（P＜0.），IND/GLY组患者的肺功能得到更大程度改善。
图9｜治疗首日至26周患者FEV1
治疗26周后两组患者呼吸困难指数（TDI评分）和SGRQ评分均较基线水平得到有效改善，但两组间无统计学差异。
在全分析集人群中，IND/GLY组患者发生中重度急性加重率更低（P＜），风险降低31%。
表2｜治疗26周患者COPD急性加重结果分析
安全性分析结果显示，IND/GLY组患者不良事件发生率更低（40.1%vs.47.4%），其中SFC组患者肺炎发生率是IND/GLY组的3倍（2.7%vs.0.8%）。
研究思路：LANTERN研究是在早期（ILLUMINATE）证实IND/GLY具有良好的有效性和安全性的基础上开展的，研究纳入过去1年出现≤1次急性加重即急性加重风险较低的中重度COPD患者，且有80%的患者为中国人群，结果证实在这类患者中IND/GLY仍可较SFC有效改善患者肺功能、降低急性加重风险，并具有更高的安全性。
总结：ILLUMINATE、FLAME、LANTERN及相关研究结果显示，对于中重度慢阻肺患者而言，无论急性加重风险高低，IND/GLY在改善患者肺功能、降低急性加重风险方面均可较SFC获得更高临床获益。
参考文献：
1.TheGlobalStrategyforDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD,GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease(GOLD)Report.
2.VogelmeierCF,etal.Efficacyandsafetyofonce-dailyQVA