呼吸重症星期二
PULMONOLGYTUESDAY
EPISODE
FDA多巴胺和肾上腺素再摄取抑制剂治疗睡眠呼吸暂停伴过度嗜睡
EurHeartJ肺动脉高压运动康复的有效性和安全性
NEJM自由或保守氧合策略治疗ARDS
Science子刊肺内常驻辅助T细胞在流感相关免疫中的作用
LANCET子刊雾化吸入干扰素β-1a治疗COVID-19
索利非托（solriamfetol）
索利非托（solriamfetol）一种选择性多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，具有强烈的促醒作用。年3月，FDA批准其用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停伴白天过度嗜睡的患者。
《92期呼吸重症星期二》节目中，介绍了另一个治疗白天过度嗜睡的新药，有兴趣的朋友可以点击链接重复收听。
《TON3研究：索利非托治疗阻塞性睡眠呼吸暂停症伴过度嗜睡》AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine，年6月(1)
阻塞性睡眠呼吸暂停的主要治疗可能伴随着持续的过度嗜睡，这项双盲、随机、安慰剂对照、平行组、12周的试验，纳入了目前或之前治疗过的、阻塞性睡眠呼吸暂停、伴有过度嗜睡的患者共人，随机给予索利非托37.5mg、75mg、mg、mg或安慰剂。
所有剂量的索利非托治疗组患者保持清醒时间改善、睡眠潜伏期改善和Epworth嗜睡量表评分改善（P均0.05），且在研究的第1周就观察到了剂量依赖效应，并维持到研究结束。除37.5mg索利非托外，所有剂量索利非托治疗后，患者的整体疾病印象评分均改善。最常见的不良事件是头痛、恶心、食欲下降、焦虑和鼻咽炎，干预组发生率67%，安慰剂组发生率47%。
结论：索利非托可显著增加阻塞性睡眠呼吸暂停伴过度嗜睡患者的清醒程度，降低嗜睡程度，大多数不良事件为轻中度。
非小细胞肺癌的药物治疗
IB、II、IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）的患者即使在完全外科切除后仍存在很大的复发和死亡风险，因此推荐进行辅助化疗。辅助化疗的方案多采用顺铂联合长春瑞滨、多西他赛或吉西他滨的二联方案；腺癌也可选择顺铂联合培美曲塞；存在严重共病无法耐受的患者可选择卡铂联合紫杉醇的方案。
靶向治疗方案包括：存在EGFR突变阳性的患者可使用EGFR络氨酸激酶抑制作，如厄洛替尼/erlotinib、吉非替尼/gefitinib或奥希替尼/osimertinib。ALK融合癌基因阳性的患者可使用克唑替尼/crizotinib、劳拉替尼/lorlatinib、布格替尼/brigatinib。存在ROS1基因易位的患者可使用克唑替尼/crizotinib。存在BRAF突变的患者可选择达拉非尼/dabrafenib联合曲美替尼/trametinib。
近期批准的新药包括：塞帕替尼/selpercatinib，治疗RET基因驱动的NSCLC，曾在《第22期JournalClub呼吸重症星期二》介绍过；卡马替尼/capmatinib和特泊替尼/tepotinib，治疗MET外显子14跳跃突变的NSCLC，《第32期JournalClub呼吸重症星期二》中介绍过；布格替尼/brigatinib，治疗ALK阳性的NSCLC，在《第42期JournalClub呼吸重症星期二》中介绍过。
《J-ALTA试验：布格替尼治疗日本ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性》JournalofThoracicOncology，年2月(2)
这项2期临床试验评估了布格替尼对艾乐替尼（alectinib）或其他ALK酪氨酸激酶抑制剂难治性的、晚期ALK阳性的、NSCLC患者的疗效和安全性。这是一项针对日本患者的单臂、多中心、开放标签研究，包括对ALK酪氨酸激酶抑制剂难治的、或未接受过ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者，接受布格替尼（mgqd导入7天后，90mgqd维持）。
中位随访12.4个月，在艾乐替尼难治性NSCLC患者中，客观缓解率为34%，中位缓解持续时间为11.8个月，疾病控制率为79%，中位无进展生存期为7.3个月。8名患者在基线时存在颅内转移，其中2人颅内病灶缓解。布加替尼对GR、IN、V1L和LM突变的患者均具有抗肿瘤活性。
结论：布格替尼对艾乐替尼难治性、ALK阳性的、NSCLC的日本患者有显著的抗肿瘤活性。
《ADJUVANT-CTONG研究最终生存分析：吉非替尼vs长春瑞滨+顺铂辅助治疗EGFR突变的NSCLC》JournalofClinicalOncology，年3月(3)
ADJUVANT-CTONG研究是一项随机对照、3期临床研究，比较了吉非替尼与长春瑞滨联合顺铂（VP）方案治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的、手术切除的、II-IIIA期NSCLC患者的疗效。入组的例患者，随机接受吉非替尼辅助治疗24个月，或长春瑞滨+顺铂VP化疗方案3周一次、共4次。
中位随访80.0个月。吉非替尼和VP化疗方案的中位总生存期分别为75.5个月和62.8个月（P=0.）；5年生存率分别为53.2%和51.2%（P=0.）。在接受吉非替尼和VP化疗方案的患者中，分别有68.4%和73.6%的患者在进展后给予后续治疗，后续靶向治疗对总生存期的贡献最大（风险比0.23）。3年不带病生存率分别为39.6%和32.5%（P=0.），5年不带病生存率分别为22.6%和23.2%（P=0.）。
结论：吉非替尼辅助治疗EGFR突变的、NSCLC患者，并没有显著延长总生存期，但与历史数据相比，这仍是观察到的最长的总生存期之一。
《CheckMate研究的探索性分析：纳武利尤单抗1年疗程或连续治疗晚期NSCLC的3b/4期临床研究》JournalofClinicalOncology，年9月(4)
关于NSCLC免疫治疗的最佳持续时间的数据很有限。作者对基于社区的、IIIb/IV期研究CheckMate进行了探索性分析，以评估纳武利尤单抗1年固定疗程与连续治疗NSCLC的疗效和安全性。共名、晚期NSCLC患者入组，接受纳武利尤单抗单药治疗（3mg/kgq2w），随机分配至1年固定疗程组，或继续连续使用组。
随访至少13.5个月后，连续治疗组的中位无进展生存期较1年固定疗程组显著延长（24.7个月vs9.4个月；风险比0.56），中位总生存期也显著延长（未达到vs32.5个月；风险比0.61）。新发的治疗相关不良事件很少发生。没有发现新的安全信号。
结论：这些探索性分析的结果表明持续使用纳武利尤单抗超过1年可以改善预后。
《CheckMate和CheckMate研究的5年随访结果：纳武利尤单抗和多西紫杉醇治疗NSCLC的疗效比较》JournalofClinicalOncology，年3月(5)
免疫检查点疗法彻底改变了晚期NSCLC的治疗现状。在2个III期试验（CheckMate和CheckMate研究）中，与多西紫杉醇相比，纳武利尤单抗治疗晚期NSCLC能改善总生存期。文章报告了这2项试验的5年随访结果，共入组位患者，在一线铂基化疗期间或之后出现进展，随机接受纳武利尤单抗（3mg/kgq2w）或多西紫杉醇（75mg/m2q3w），直到疾病进展或不可接受的*性。
最少随访64.2和64.5个月后，50名纳武利尤单抗治疗的患者和9名多西紫杉醇治疗的患者存活。5年合并总生存率分别为13.4%和2.6%；5年无进展生存期率分别为8.0%和0%。纳武利尤单抗治疗的2年和3年无进展生存率分别为82.0%和93.0%，5年无进展的生存率分别为59.6%和78.3%。纳武利尤单抗治疗的约1/4的患者在随访3-5年期间报告了8例治疗相关不良事件。
结论：5年后，纳武利尤单抗与多西紫杉醇相比继续表现出生存优势。
急性呼吸窘迫综合征
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的特征是急性发作的双侧肺泡浸润和低氧血症。大多数患者建议直接进行完全支持模式的、有创性机械通气。关键性支持治疗包括：合理使用镇静剂、严密的血流动力学管理、营养支持、血糖控制、快速评估和治疗院内肺炎以及预防深静脉血栓形成和胃肠道出血。
《LOCO2研究：自由或保守氧合策略治疗急性呼吸窘迫综合征》NewEnglandJournalofMedicine，年3月(6)
虽然对于ARDS患者，指南推荐的目标动脉血氧分压（PaO2）在55～80mmHg之间，但缺乏对该范围的前瞻性验证。这项多中心、随机试验中，作者假设这一范围内偏低的氧分压可以改善ARDS患者的预后，研究共入组名患者，一组接受保守氧合策略（目标PaO~70mmHg，脉氧88～92%），另一组接受自由氧合策略（目标PaO～mmHg，脉氧≥96%），持续7天。两组均采用相同的机械通气策略。
在第28天，保守氧合策略组34.3%的患者死亡，自由氧合策略组26.5%的患者死亡，无统计学差异。第90天，保守氧合策略组44.4%的患者死亡，自由氧合策略组30.4%的患者死亡（组间差异14.0%，有统计学差异）。保守氧合策略组发了生5例肠系膜缺血性事件。
结论：在ARDS患者中，早期暴露于PaO2在55~70mmHg之间的保守氧合策略并不能增加28天的生存率。
《随机对照研究：静脉注射干扰素β-1a对中度至重度急性呼吸窘迫综合征患者死亡及无机械通气天数的影响》JAMA，年2月(7)
研究旨在评价干扰素β-1a治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的疗效。这个多中心、随机、双盲、平行组试验中，纳入中重度ARDS患者人，随机给予干扰素β-1a治疗6天或安慰剂治疗。
在第28天，干扰素β-1a组死亡和无呼吸机天数的中位复合评分为10天，安慰剂组为8.5天（P=0.82）。干扰素β-1a组与安慰剂组28天死亡率无显著差异。
结论：在中重度ARDS患者中，静脉注射干扰素β-1a连续6天没有改善死亡风险或28天内无呼吸机天数。这些结果不支持使用干扰素β-1a治疗ARDS。
《系统综述和荟萃分析：无创氧合策略与成人急性低氧性呼吸衰竭全因死亡率的关系》JAMA，年7月(8)
研究的目的是比较无创氧合策略与成人急性低氧性呼吸衰竭死亡率和气管插管的相关性。研究纳入25个随机临床试验，涉及名患者。
与标准吸氧相比，头盔式无创通气治疗和口罩式无创通气治疗，和死亡率显著降低相关（相对风险比0.40和0.83）。头盔式无创通气、口罩式无创通气和高流量鼻导管吸氧，和气管插管风险降低显著相关（相对风险比0.26、0.76和0.76）。
结论：急性低氧性呼吸衰竭患者中，使用无创氧合策略与死亡风险降低有关。
《半随机研究：无创持续气道正压通气与面罩给氧在一氧化碳中*中的比较》AmericanJournalofEmergencyMedicine，年7月(9)
研究的目的是评价无创持续正压通气（CPAP）是否能够比面罩给氧更快地降低一氧化碳水平。研究者开展了一项半随机研究，就诊时一氧化碳水平在20%～35%的成人采用非再吸入型面罩或CPAP（FiO2为%，呼气末正压为5cmH2O）补氧，氧流量为15L/min，持续90分钟。
1年期间纳入了45例患者（平均年龄40岁），他们的最常见症状是头痛，初始一氧化碳水平中位数为25%。CPAP组的一氧化碳半衰期中位数显著较短（45minvs.min）；30min、60min和90min时的一氧化碳水平较低；且在急诊科停留的时间较短（minvsmin）。
结论：只要患者未发生精神状态改变，CPAP似乎就是一种低风险的干预措施，可能可以比传统吸氧方法更快地清除患者体内的一氧化碳。
康复科呼吸科
《多中心、随机对照研究：标准化运动训练治疗肺动脉高压和慢性血栓性肺动脉高压患者的安全性和有效性》EuropeanHeartJournal，年11月(10)
这项前瞻性、随机、对照、多中心研究旨在评估运动训练对肺动脉高压（PAH）和慢性血栓性肺动脉高压（CTEPH）患者的有效性和安全性。在10个欧洲国家的、11个中心开展的这项专门的肺动脉高压患者的康复研究，共入组名患者，85名女性，平均年龄53.6岁，平均肺动脉压46.6mmHg。训练组患者进行标准化住院康复，平均25天，出院后在家中继续训练。
与对照组相比，训练组患者的6分钟步行距离变化显著提高+34.1m（P0.）。运动训练是可行的，安全的，可以接受的。次要终点显示生活质量改善：短期健康调查评分（+7.3，P=0.），WHO功能评分（改善9：1，恶化4：3）和峰值耗氧量增加0.9mL/min/kg（P=0.）。
结论：这是第一个多中心，也是迄今为止最大的一项关于运动训练作为PAH和CTEPH辅助治疗的可行性、安全性和有效性研究。在这项研究中，在10个欧洲医院内开展的标准化培训方案。
肺内常驻辅助T细胞在流感相关免疫中的作用
《基础研究：肺内常驻辅助T细胞在流感相关免疫中的作用》ScienceImmunology，年1月(11)
虽然已有有效的流感疫苗，但是流感仍是一种可致命的传染病。为了改进疫苗，更好地了解感染部位的免疫反应是至关重要的。在流感感染后，T细胞在肺组织中克隆扩增、并常驻在肺组织中，随时准备对随后的感染作出快速反应。
来自瑞士巴塞尔大学和梅奥诊所的研究人员描述了，流感感染期间常驻肺部的CD4+T细胞的动态转录调控过程，并确定了一种长寿的、bcl6基因依赖的细胞群，称之为常驻辅助T细胞（TRH）。常驻辅助T细胞并不位于淋巴结，而是对立存在于肺组织中，它们与B细胞紧密定位于可诱导的支气管相关淋巴组织（iBALT）中。CD4+T细胞中bcl6基因缺失可导致CD4+T细胞在支气管相关淋巴组织以外重新分配、局部抗体产生受损。
结论：这些结果强调了支气管相关淋巴组织是T常驻辅助细胞的稳态生态位，在肺组织中诱导常驻辅助T细胞的疫苗接种策略可能是很有前途的。
雾化吸入干扰素β-1a治疗COVID-19
《随机双盲对照研究：雾化吸入干扰素β-1a治疗COVID-19患者的2期试验》LANCETRespiratoryMedicine，年2月(12)
该研究旨在评价雾化吸入干扰素β-1a（SNG）治疗因COVID-19住院患者的有效性和安全性。这个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期试验，招募了例、≥18岁、因COVID-19症状住院的、确诊的COVID-19患者，随机接受雾化吸入SNG或安慰剂，持续14天。67%的患者在基线时需要吸氧。
相比安慰剂组，接受SNG治疗的患者在反映临床症状的OSCI量表评分方面，显著改善的几率更大（优势比2.32；P=0.）；评分恢复到1分（活动不受限制）的可能性更大（优势比2.19；P=0.）。SNG耐受性良好。最常见的治疗紧急不良事件是头痛。安慰剂组有3例死亡，SNG组无一例死亡。
结论：接受SNG治疗的COVID-19患者病情恢复的几率更大、恢复得更快。
参考文献
1. SchweitzerPK,RosenbergR,ZammitGK,GotfriedM,ChenD,CarterLP,etal.SolriamfetolforExcessiveSleepinessinObstructiveSleepApnea(TONES3).ARandomizedControlledTrial.AmJRespirCritCareMed.;(11):-31.
2. NishioM,YoshidaT,KumagaiT,HidaT,ToyozawaR,ShimokawajiT,etal.BrigatinibinJapanesePatientsWithALK-PositiveNSCLCPreviouslyTreatedWithAlectinibandOtherTyrosineKinaseInhibitors:Out