编译：刘翕然魏雨菲
单位：首都医科医院神经病学中心
一、超高危ASCVD人群的定义临床ASCVD包括急性冠状动脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）、心肌梗死（myocardialinfarction，MI）史、稳定或不稳定心绞痛、冠状动脉或其他血管重建术、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作和周围血管病变（peripheralarterydisease，PAD）等，以上均为动脉粥样硬化相关性疾病。
（一）ASCVD二级预防的风险因素评估全面评价ASCVD总体危险是防治血脂异常的必要前提。既往指南大多评估患者的0年总体发病风险，分为低、中、高和极高危，ASCVD患者直接列为极高危人群。然而，即使在ASCVD患者之间，再次发生ASCVD事件的风险也截然不同：其0年严重血管事件的再发率在7%，其中8%的人再发率0%，22%的人再发率30%。ASCVD患者年内面临极高的再发事件风险，中国国家卒中登记处入选例患者，结果显示有7.7%的患者年内卒中再发。国外亦有研究发现，患者发生ACS后年内再发缺血性事件的风险为9.2%。丹麦一项登记队列研究在平均3.6年的随访中观察到，MI发生后年内患者再次发生MI、卒中或心血管死亡的风险为20%。EPICORAsia研究结果显示，非ST段抬高型ACS患者2年内再发率为3.0%~8.7%。此外，冠心病的严重程度也可能增加患者未来事件的风险，多支冠状动脉病变患者的风险更高。与单纯PAD患者相比，同时合并PAD、冠状动脉病变和脑血管病变患者的MACE风险增加2.4倍，故并存多种类型血管病变患者的MACE风险显著增加。慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）患者MACE再发率高，台湾的一项研究纳入已经发生MACE并接受二级预防治疗的CKD患者和非CKD患者进行比较，研究结果发现CKD患者的MACE再发率显著高于非CKD患者（9.5%比9.%）。（二）超高危ASCVD患者的定义基于亚洲及中国人群的临床血脂管理经验，同时参考年AHA/ACC胆固醇管理指南，建议中国超高危ASCVD患者的风险分层采用严重事件+高风险因素模式，定义为发生过≥2次严重的ASCVD事件或发生过次严重的ASCVD事件合并≥2个高风险因素的患者为超高危ASCVD患者（表）。表.严重ASCVD事件和高风险因素的定义
二、超高危ASCVD患者的治疗（一）血脂异常的治疗原则.干预靶点：血脂异常特别是血清LDL-C水平升高是ASCVD的重要危险因素。血脂异常的治疗原则是通过降脂治疗以降低患者ASCVD的风险。现有研究证实LDL-C水平是ASCVD事件的重要影响因素。因此，LDL-C是降脂治疗的首要干预靶点。非HDL-C是降脂治疗的次要干预靶点，但在ASCVD超高危人群中的意义有待验证。根据ASCVD风险的不同，降低LDL-C和非HDL-C的达标值也不同。2.干预靶标：IMPROVE-IT、FOURIER及ODYSSEYOUTCOMES研究均显示，对ASCVD极高风险人群进一步降低其LDL-C水平带来的获益。IMPROVE-IT研究中，最大耐受他汀联合依折麦布治疗的ACS患者LDL-C水平从均值.8mmol/L（70mg/dl）降低至.4mmol/L（54mg/dl），随访7年，主要研究终点（心血管死亡、MI、卒中、因不稳定心绞痛住院或冠脉血运重建）的发生风险降低6.4%。FOURIER研究纳入已有ASCVD的患者，接受最大耐受剂量他汀和/或依折麦布联合依洛尤单抗治疗，LDL-C水平从基线均值2.38mmol/L（92mg/dl）降低至0.78mmol/L（30mg/dl），主要终点事件的相对风险降低5%。在随机化前~2个月因ACS住院治疗的患者中进行的ODYSSEYOUTCOMES研究也显示出相似结果，接受他汀类药物联合阿利西尤单抗治疗的患者LDL-C水平降低至均值.4mmol/L（53mg/dl），其主要终点事件的相对风险降低5%。在评估年以后的国际各类指南和共识后，专家组建议对符合中国超高危ASCVD定义的患者，LDL-C水平的干预靶标为降低至.4mmol/L以下且较基线降幅超过50%（基线是指未接受降脂药物治疗时的LDL-C水平，而正在接受降脂治疗的患者中，则外推计算基线的LDL-C水平）。对于2年内发生≥2次MACE的患者，可考虑LDL-C降至.0mmol/L以下且较基线降幅超过50%以上。此外，非HDL-C作为次要靶标，专家组建议超高危ASCVD患者的非HDL-C2.2mmol/L（表2）。
表2.超高危ASCVD患者血脂的干预靶标
3.治疗原则：血脂异常的治疗受药物依从性、饮食、生活方式等多因素的影响。所有超高危ASCVD人群都应接受控制饮食和改善生活方式的干预。接受药物治疗的患者，应在开始降脂治疗后每4~6周复查血脂水平，调整治疗方案，直至血脂达标，并同期复查肝脏转氨酶和肌酸激酶。在进行降脂治疗或更改降脂方案前，需评估患者LDL-C水平及既往药物治疗史，并与患者进行充分的沟通，在尊重患者意愿的基础上，采取适合的降脂治疗方案。对于超高危ASCVD患者，应尽早开始降脂治疗，并长期治疗，以获得更多的生存获益。启动非他汀类药物治疗的时机：对于最大耐受剂量他汀类药物治疗4~6周后LDL-C不达标的超高危ASCVD患者，可以考虑联合非他汀治疗。对于预计他汀类药物联合依折麦布治疗可以达标（.4mmol/L且较基线降幅≥50%）的患者，建议他汀类联合依折麦布；对于预计不达标的患者，建议他汀类联合前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9型（proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9，PCSK9）抑制剂；对于他汀类联合依折麦布治疗4~6周后LDL-C仍不达标的患者，建议联合PCSK9抑制剂；如患者出现肌病或肝功能受损，经评估明确为他汀类（任何种类或剂量）不耐受的患者，建议采用PCSK9抑制剂治疗，以降低LDL-C水平。超高危ASCVD患者的血脂管理路径见图。图.超高危ASCVD患者的血脂管理路径
（二）生活方式干预包括营养与膳食、身体活动与锻炼、体重控制、戒烟与限制饮酒等方面。均衡膳食包括蔬菜、水果、全麦谷物、豆类、植物油和健康的蛋白质来源，包括低脂乳制品、低脂禽类、鱼/海鲜与坚果。同时控制高胆固醇饮食、甜食、糖类添加饮料和红肉的摄入。调整膳食以达到合适的热量摄取，避免体重增长。对于肥胖及超重的患者，应促进其减重。膳食方案应根据个体情况来制定，如伴有高血压、糖尿病等合并症情况应进行制定个体化的膳食方案。在身体活动与锻炼方面，应根据患者的身体状况，提供合理的身体活动方案。
（三）降脂药物治疗.他汀类药物治疗：他汀类药物，即3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA，HMG-CoA）还原酶抑制剂，是超高危ASCVD患者二级预防的基石。其通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，肝细胞内胆固醇水平下降，继而通过负反馈调节使肝细胞表面的LDL受体明显上调，循环中LDL和极低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein，VLDL）颗粒表面的载脂蛋白（apolipoprotein，Apo）B和E与上调的受体相结合，将循环中的LDL和VLDL颗粒大量转移至肝细胞内，从而使血中的LDL-C和VLDL-C水平显著下降。他汀类药物可显著降低血清总胆固醇（serumtotalcholesterol，TC）、LDL-C及ApoB水平，对甘油三酯（triglyceride，TG）也有降低作用。他汀类药物口服吸收迅速。除普伐他汀，大多数他汀类药物均经细胞色素P（cytochromeP，CYP）家族代谢，与其他药物存在相互作用。血脂康胶囊虽被归入降脂中药，但其降脂机制与他汀类似，系通过现代药品生产质量管理规范标准工艺，由特制红曲加入稻米生物发酵精制而成，主要成分为3种天然复合他汀，系无晶型结构的洛伐他汀及其同类物。常用剂量为0.6g，2次/d。他汀类药物治疗根据强度可分为中等强度他汀治疗与高强度他汀治疗。其中高强度他汀治疗降低LDL-C水平50%，中等强度他汀治疗降低LDL-C水平25%~50%（表3）。表3.他汀类药物治疗强度与相应药物剂量
目前高强度他汀治疗在中国人群的应用尚存在争议。高强度他汀治疗相较中等强度他汀在中国人群中的获益无明显增加，且中国患者接受高强度他汀治疗引起的他汀相关肝功能异常和肌病的发生率远高于欧洲人群。这可能与亚洲人对他汀类药物的耐受性不同，CYP基因多态性与基因频率的不同相关。因此我国指南建议首选中等强度他汀治疗。
考虑到他汀的“6%效应”，即他汀类药物剂量增加倍，LDL-C降幅仅增加6%，以及中国人群对他汀类药物的耐受性低于西方人群，建议应根据患者具体情况，制定个体化的他汀类药物治疗方案。接受他汀类药物治疗的患者应在开始治疗前检测转氨酶、血脂和肌酸激酶水平，并在服药4~6周内复查，以评估血脂达标情况和他汀类药物的耐受情况。所有超高危患者均应及时复诊，并建议在治疗4~6周后复查以评估血脂达标情况，以便进一步调整他汀类药物的治疗方案。
当超高危ASCVD患者已接受他汀类药物治疗但LDL-C尚不达标时，需评估其原因。如他汀类药物的治疗依从性，是否改善生活方式，是否已使用最大耐受剂量的他汀类药物，重新评估他汀类药物的耐受性，并控制其他危险因素等。如调整上述因素后LDL-C水平仍不能达标，应建议联合非他汀类药物治疗。
2.非他汀类药物治疗：非他汀类降脂药物，包括其他降低LDL-C的药物，如胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）、PCSK9抑制剂、胆酸螯合剂；降低TG的药物如贝特类、烟酸类；其他降脂药，如ω-3脂肪酸等。已有证据证明依折麦布、PCSK9抑制剂、非诺贝特与他汀类药物联用可降低特定人群的MACE风险，此外对于部分超高危ASCVD患者如家族性高胆固醇血症，常需多种药物联合治疗才能使LDL-C达标。依折麦布：依折麦布能有效抑制肠道内胆固醇的吸收。此外，他汀类药物与依折麦布具有协同作用，两者联合治疗可进一步降低血清LDL-C水平，同时不增加他汀类药物的不良反应。对于接受最大耐受剂量他汀类药物治疗4~6周后LDL-C水平仍不达标的患者，可联合依折麦布进行治疗，以达到LDL-C水平＜.4mmol/L且较基线降幅超过50%以上的治疗靶标。
依折麦布的推荐剂量为0mg，可降低LDL-C水平5%~22%。依折麦布的安全性和耐受性良好，其不良反应轻微且多为一过性，主要表现为头痛和消化道症状。他汀与依折麦布联合使用，两种药物分别影响胆固醇的合成和吸收，可产生良好协同作用。联合治疗可使血清LDL-C在他汀治疗的基础上再下降8%左右，且不增加他汀类的不良反应。
PCSK9抑制剂：PCSK9主要在肝脏内质网合成，在高尔基体内乙酰化后分泌至血液中。PCSK9可降解低密度脂蛋白受体（lowdensitylipoproteinreceptor，LDLR），影响LDL内化，使LDL不能被清除，从而导致LDL-C水平的升高。PCSK9抑制剂如依洛尤单抗、阿利西尤单抗及bococizumab可结合PCSK9，抑制其与LDLR的结合，进而阻止LDLR的降解。目前依洛尤单抗、阿利西尤单抗已在中国获批上市。PCSK9抑制剂联用他汀类药物在降脂治疗中明确的临床获益及良好的安全性。因此，对于超高危ASCVD患者，可联合PCSK9抑制剂治疗，使患者LDL-C水平达标。
对于已接受他汀类药物最大耐受剂量而LDL-C水平仍未达标的患者，年AHA/ACC胆固醇临床实践管理指南推荐他汀类药物联合依折麦布作为降低LDL-C水平的首选联合策略（Ⅰ类推荐）。尽管目前尚未有随机对照研究探索在应用依折麦布后加用PCSK9抑制剂的策略，但在所有的PCSK9抑制剂的心血管结局临床研究中（FOURIER、ODYSSEYOUTCOMES），尽管依折麦布的使用率并不高，在这些研究中依折麦布均被允许与他汀类药物同时存在。在PCSK9抑制剂之前优先推荐依折麦布，究其原因是因为PCSK9抑制剂价格较高，而依折麦布因其仿制药的价格下降被广泛应用，且其安全性和耐受性也已获得认可。
目前上市的PCSK9抑制剂使用方式为皮下注射，以在中国首个获批的PCSK9抑制剂依洛尤单抗为例，皮下给药剂量为40mg，每2周次或mg，每月次。PCSK9抑制剂治疗降低LDL-C水平为50%~70%。使用一次性预充式自动注射器，在腹部、大腿或上臂非柔软、淤青、红肿或变硬的部位进行注射。常见的不良反应为鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染、注射部位不良反应等，目前尚无在妊娠妇女中应用的数据。
3.不同强度他汀类药物治疗及与非他汀类药物联合治疗的预计LDL-C的降低幅度：在临床治疗中，关于不同强度他汀类药物治疗及与非他汀类药物联合治疗方案的选择，需依据患者的LDL-C水平（未接受降脂药物治疗患者的基线LDL-C水平或正在接受降脂药物治疗患者的目前LDL-C水平）及拟选择降脂方案的预计降低幅度，来选择个体化的降脂治疗方案（表4）。
表4.不同治疗方案对未接受降脂药物治疗患者预计LDL-C的降低幅度
三、极低LDL-C水平的安全性极低LDL-C水平通常是指LDL-C.0mmol/L（40mg/dl）的患者。目前的研究尚未发现极低LDL-C水平与低或正常LDL-C水平的不良事件发生率之间存在差异。EBBINGHAUS研究在观察的2.2年随访内未发现LDL-C水平与神经认知功能之间存在相关性。且有研究提示，中枢神经系统可自行合成胆固醇。FOURIER研究对极低LDL-C水平的安全性进行了分析，结果显示LDL-C水平0.5mmol/L（9mg/dl）的患者，不良事件发生率与其他LDL-C水平之间无显著性差异，即使当LDL-C水平0.26mmol/L（0mg/dl）时仍未观察到额外的安全性事件。因此，极低LDL-C水平并未导致更多的不良事件发生。年ESC/EAS血脂异常管理指南中指出，目前尚无极低LDL-C水平（例如.0mmol/L）相关不良反应的证据。但是对于LDL-C0.6mmol/L（25mg/dl）的患者，专家组建议可个体化适当调整降脂治疗方案。对于75岁以上的老年患者，目前PCSK9抑制剂的相关研究中未观察到这类人群有不良事件发生率显著增加。同时，高龄老年人常患有多种慢性疾病需服用多种药物，要注意药物间的相互作用和不良反应；高龄患者大多有不同程度的肝肾功能减退，降脂药物剂量的选择需要个体化。因此，专家组建议根据临床情况，选择个体化治疗决策。
ASCVD患者的MACE再发风险不尽相同，对于超高危ASCVD患者，他汀类药物联合非他汀类药物可能是未来降脂治疗的重要方案。随着依折麦布以及PCSK9抑制剂等非他汀类药物显示出其显著的降脂疗效以及预防心血管疾病相关事件风险的有益作用，为中国医生提供了更多的疾病管理新手段。对超高危ASCVD患者，应尽早接受规范的降脂治疗，同时，长期血脂管理达标有助于预防MACE的再发。点击下载PDF全文
编译：刘翕然
住院医师、神经病学博士研究生
首都医科医院神经病学中心
专业方向：脑血管病及神经重症
“重症卒中”作为中国卒中学会重症脑血管病分会的官方