新型降胆固醇药物研究进展
作者：陈露珠李蓉赵水平*贤圣
文章来源：中华心血管病杂志,,44(11)
1.载脂蛋白B(ApoB)基因反义寡核苷酸：
ApoB是富含胆固醇的致动脉粥样硬化性脂蛋白(如LDL和残粒脂蛋白)颗粒构成的主要骨架蛋白，因此，抑制ApoB合成可以有效抑制上述脂蛋白合成，进而防治动脉粥样硬化。ApoB基因反义寡核苷酸正是基于上述理念的一类新型降胆固醇药物，该类药物代表是米泊美生(mipomersen)。
米泊美生是一种小分子的单链ApoB反义寡核苷酸，可与编码ApoB基因mRNA上的20个碱基特异性结合，抑制APOB基因mRNA翻译，减少肝细胞内ApoB的蛋白质合成，进而抑制肝细胞VLDL的组装和分泌，最终降低血液LDL－C水平，发挥抗动脉粥样硬化作用。
目前，该药针对家族性高胆固醇血症的Ⅲ期临床试验，初步结果显示，家族性高胆固醇血症患者应用该药后，体内LDL－C下降达25%～35%，同时伴有甘油三酯和脂蛋白(a)的显著下降，其相应心血管事件发生率显著下降。
因为降胆固醇疗效显著，该药是美国FDA第一个批准用于家族性高胆固醇血症的新药。米泊美生是一种生物制剂，需要采用皮下注射给药方式，常见不良反应为注射部位局部皮疹样反应，部分患者还会出现短暂流感样症状。
此外，报道显示部分患者用药后可出现转氨酶升高和脂肪肝，故需定期监测肝功能，禁用于合并肝病或肝功能不全患者。值得一提的是，动物试验未显示该药影响胚胎发育，提示该药在孕妇患者具有潜在用药前景，但迄今尚无证据证明其不通过人体乳汁影响婴儿发育。
2.胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂：
CETP在高密度脂蛋白(HDL)介导的胆固醇逆转运过程中发挥着重要作用。周围组织中游离型胆固醇与HDL结合后，酯化成结合型胆固醇(胆固醇酯)并移至HDL核心，胆固醇酯通过CETP从HDL转移至LDL和VLDL，后两者被肝细胞表面的LDL受体和VLDL受体摄取入肝细胞后，经代谢合成胆汁最终排出体外，进而有效降低血液胆固醇水平，进而减少动脉粥样硬化发生。
由此可见，CETP参与下的胆固醇逆转运是HDL抗动脉粥样硬化的重要机制。早期有学者观察到，通过抑制CETP能够显著升高HDL－C水平，由此联想到研发CETP抑制剂以升高HDL－C，最终达到防治ASCVD的可能。
然而，ILLUMINATE研究却显示，对于冠心病和2型糖尿病人群，在阿托他汀治疗基础上，加用torcetrapib(一种CETP抑制剂)，虽可使HDL－C进一步升高近72%且LDL－C进一步降低约25%，但并未因此降低心血管事件，反而意外增加了心血管事件风险和全因死亡率，由此导致该研究提前终止。
另一种CETP抑制剂dalcetrapib遭受了同样的命运，该药虽可显著升高HDL－C(高达25%～31%)，但却不能有效降低LDL－C。尽管上述2种CETP抑制剂均因临床试验未达预期而夭折，但仍有学者对该类药物抱有信心。
目前在研的CETP抑制剂还有anacetrapib、evacetrapib以及TA－，其中，anacetrapib和evacetrapib均已进入Ⅲ期临床试验，迄今尚无不利证据报道。
而TA－也已进入Ⅱb期临床试验，结果显示该药可使HDL－C升高79%而LDL－C降低45.3%，其调脂疗效超越anacetrapib与evacetrapib，且无严重不良事件报道，故被认为是目前最前景的CETP抑制剂，其降LDL－C甚至可媲美PCSK－9抑制剂，但其卓越调脂作用能否最终带来心血管事件的降低，还有待将来临床试验证实。
3.前蛋白转化酶枯草溶菌素－9(PCSK－9)抑制剂：
PCSK－9是一种肝细胞合成的丝氨酸蛋白酶，可与肝细胞表面的LDL受体(LDL－R)结合，形成PCSK－9/LDL－R复合体后通过内吞作用进入内涵体，最后被肝细胞内溶酶体降解，进而阻止了LDL－R循环利用，导致肝细胞表面LDL－R数量下降，而LDL－R又是肝细胞摄取血液中LDL并代谢的关键因子，因此PCSK－9上述作用最终将升高血液LDL－C。
遗传学证据显示，携带PCSK－9功能增益性(gain－of－function)基因突变的人群，其LDL－C水平显著增加，相反，PCSK－9功能丧失性(loss－of－function)突变则可降低体内LDL－C。
值得一提的是，包括他汀在内的多数降胆固醇药物，由于机体代偿性机制，均可间接增加PCSK－9表达，不同程度上削弱这些药物的降脂疗效，相反，也为联合应用PCSK－9提供了潜在可能。
PCSK－9抑制剂分为2类，分别是PCSK－9单克隆抗体药物和非单克隆抗体药物，后者(如RNAi制剂或小分子抑制剂)均处早期研发阶段，而前者已进入临床试验阶段，充分展现了该药降低LDL－C的卓越性，具有良好应用前景。
ODYSSEOPTIONSⅠ研究显示，在阿托伐他汀20或40mg/d基础上，联合PCSK－9抑制剂alirocumab(每2周1次，每次75mg，皮下注射)，受试者LDL－C分别降低44.1%(阿托伐他汀20mg)或54.0%(阿托伐他汀40mg)。
相比而言，另一种联合用药方案，即在阿托伐他汀20或40mg/d基础上，联合依折麦布10mg/d，其LDL－C降幅仅为20.5%(阿托伐他汀20mg)或22.6%(阿托伐他汀40mg)。
而来自LAPLACE－2研究结果同样显示，在他汀基础上加用另一种PCSK－9抑制剂evolocumab(2种给药方案)，可使高胆固醇血症患者的LDL－C显著降低63%～75%(联合evolocumabmg/次，每月1次)及66%～75%(联合evolocumabmg/次，每2周1次)，而不良事件并未因此增加。
仅有2%患者在接受evolocumab后出现背痛、关节痛、头痛、肌肉痉挛和四肢痛等不良反应。同样，DESCARTES研究也证实了evolocumab卓越的降胆固醇疗效，研究者观察到接受evolocumab(mg/次，每4周1次)治疗52周后，受试者LDL－C平均降幅达(57.0±2.1)%，同样，该药还显著降低ApoB、非高密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白(a)和甘油三酯，显示该药降胆固醇疗效的全面性。该研究所观察到的最常见不良不应包括鼻咽炎、上呼吸道感染、流感和背痛。
然而，尽管PCSK－9抑制剂降低胆固醇疗效显著，且尚未有重大不良事件报道，但由于PCSK－9不仅在肝脏表达，也在肠道、胰腺乃至神经系统广泛表达，因此对于该药是否存在降胆固醇以外的"脱靶效应"，还有待更多大规模、长期临床试验明确。
此外，也有学者担忧PCSK－9抑制剂应用后LDL－C过低(低于正常人群)的潜在风险。全球在研的3种PCSK－9单克隆抗体(alirocumab、bococizumab和evolocumab)均已进入Ⅲ期临床试验阶段，相信上述对该类药物长期安全性的疑虑会得到满意答案。
此外，PCSK－9单克隆抗体的昂贵费用以及皮下注射给药的患者依从性，也是将来应用于临床需要考虑的问题。尽管如此，该类药物还是具有良好的应用前景。
降低胆固醇尤其是LDL－C，是ASCVD防治的基石，这点已为学界所公认。然而，应用何种手段(生活方式改善、药物以及非药物干预等)以达到降低LDL－C管控心血管风险这一终极目标，却是一个永恒的话题。
他汀的问世，尤其是该药在防治ASCVD方面所取得的巨大成就，可以媲美甚至超越二战时最伟大的"救命药"——青霉素。然而，人类前进的动力和步伐永远不会止步。尽管他汀的"神奇"仍为临床所推崇，但认识到该药神奇的关键在于降胆固醇(而不是降胆固醇以外的多效性)，就不会舍本逐末，更不会本末倒置。
同样，我们还要客观辩证地看待他汀，既要认识到它的神奇，也要认清它的不足，不能一味追求超大剂量他汀，违背基本的用药常识乃至底线。
对于某些不能耐受他汀的疾病人群，或者应用常规剂量他汀后血脂仍不达标的患者，要想到更换药物以及联合用药的可能。显然，上述新型降胆固醇药物的研发，为需要接受降胆固醇的患者，提供了更多选择，至于疗效和安全性，或许还有待更多临床观察和证据支持。
参考文献
长按上方