泛发性脓疱型银屑病(generalizedpustularpsoriasis，GPP)是一种较为少见的银屑病的亚型，其特征是反复发作泛发性的脓疱，常伴有高热，严重时可危及生命，治疗较为困难，目前缺乏统一的治疗方案。在GPP的发病机制中，TNF-α、IL1β、IL12/23、IL36以及IL17均起着重要作用，可以作为该病的免疫治疗靶点，近年来的临床研究表明，针对这些靶点的新型生物制剂的使用，可以有效安全治疗GPP。
TNF-α抑制剂
肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor-α，TNFα)抑制剂是目前治疗GPP生物制剂中使用最多的，与传统药物相比，TNF-α抑制剂在理论上可以降低潜在的终末器官损害风险。TNF-α抑制剂主要包括英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普单抗(etanercept)和阿达木单抗(adalimumab)。Saikaly等总结并比较了依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗等生物制剂治疗儿童GPP的疗效和安全性，认为依那西普可作为治疗儿童GPP的一线生物制剂。Fialová等报道使用依那西普治疗1例阿维A、甲氨蝶呤和甲基强的松龙治疗无效的8岁GPP男童，表现出显著的长期疗效，而无急性期加重情况，有良好的耐受性和安全性。Esposito等观察发现使用依那西普每2周，50mg剂量治疗GPP是一个有效的剂量，连续使用该剂量24周的患者即使在剂量降低到25mg后，也能在第48周前保持稳定的状态和长期的维持效果，证明依那西普对GPP患者有良好快速且持久的疗效。英夫利昔单抗治疗GPP的疗效也得到广泛认可，即使是在严重的GPP病例中也能快速缓解症状。Adachi等报道成功使用英夫利昔单抗治疗1例妊娠期GPP加重的病例。Sugiura等报道使用英夫利昔单抗成功治疗1对伴有IL36ＲN基因缺陷的GPP兄妹患者。Pan等报道使用英夫利昔单抗3.3mg/kg2次注射，成功治疗1例对环孢霉素和甲基强的松龙不敏感的并伴有IL36ＲN基因缺陷的8岁中国儿童GPP患者，而且在随访中发现该患儿病情缓解长达21个月。Tsang等的研究认为，英夫利昔单抗可以作为治疗儿童GPP的一线药物。然而，英夫利昔单抗治疗青少年GPP的最佳治疗疗程及安全性缺乏相关数据，长期使用可能会导致危险或致命的并发症，因此建议短期英夫利昔单抗治疗方案作为替代传统治疗难治性急性青少年GPP的一种选择。阿达木单抗比英夫利昔单抗更能抵抗自身抗体的形成，长期使用英夫利昔单抗治疗失败的患者可能使用阿达木单抗治疗有效。Morita等开展了一项多中心、开放性的三期临床研究，观察阿达木单抗治疗GPP的疗效和安全性。研究发现给予阿达木单抗起始剂量80mg，随后每隔1周使用40mg治疗日本GPP患者，患者的有效性和耐受性高达52周，然而，在治疗中有9例患者出现1个或多个不良事件，最常见的不良事件是鼻咽炎、瘙痒和低蛋白血症，整体评估表明阿达木单抗治疗GPP是相对安全的。总之，尽管TNF-α抑制剂在治疗GPP取得很好的疗效，仍然有可能发生不良反应。严重的不良反应包括过敏反应、加重感染、诱发结核、乙肝病*再激活和恶性肿瘤等，故使用TNF-α抑制剂必须排除结核和乙肝感染，处于活动性感染期的患者禁用，给药前可以预防性使用抗过敏药物。另外，患者长期用药可能会导致抗药物抗体(anti-drugantibodies，ADA)产生，ADA会影响TNF-α抑制剂结合TNF-α抗体的能力，影响治疗效果和持续时间，可能导致治疗失败，目前减少ADA形成最常用的方法是联合使用甲氨蝶呤。Kawakami等成功使用阿达木单抗和甲氨蝶呤联合治疗使用英夫利昔单抗单一疗法治疗失败的GPP患者，发现即使在ADA形成的情况下，和甲氨蝶呤的联合使用可以稳定其阿达木单抗的治疗效果。
白细胞介素17(IL17)
抑制剂GPP患者皮损中有明显的IL17表达上调和中性粒细胞浸润，IL17mＲNA水平在GPP患者中明显较高。针对IL17的靶向治疗越来越多地应用于临床，最常用的药物包括ixekizumab、brodalumab、secukinumab，这三种药物都已经美国FDA批准上市。有报道应用以上三种IL17抑制剂治疗32例GPP病例，66.7%的患者表现出完全治疗反应，27.1%有部分治疗反应，仅有10%表现为微弱或无治疗反应。ixekizumab治疗GPP具有快速、较强持久的疗效。Saeki等的临床研究证明，使用ixekizumab治疗GPP具有长期(＞3年)的疗效和安全性，治疗第52周，所有GPP患者的评分均得到明显改善，没有发现明显的不良反应。持续观察周，患者耐受性良好，未发现新的安全问题。Okubo等报道使用ixekizumab治疗日本GPP患者可以控制GPP病情活动超过3年。但这些临床研究的局限是样本量小，同时只有单一种族的日本人参与。brodalumab是一种针对Th17的人免疫球蛋白G2单克隆抗体。Yamasaki等开展了一项对12例GPP患者的开放性、多中心、为期52周的Ⅲ期临床研究，患者在第1天、第1周和第2周各接受了mgbrodalumab单抗治疗，此后每2周1次mg，直到第52周。研究发现，在第52周，11例GPP患者病情得到缓解或改善，而最常见的不良反应是鼻咽炎(33.3%)。结果认为，brodalumab在整个52周内显著改善了GPP患者的症状，并显示出良好的安全性。securkinumab是美国FDA于年6月批准的一种的仅抑制IL17A的新型单抗，用于治疗成人中度至重度斑块型银屑病。近年来有报告显示securkinumab治疗GPP有较好的疗效。Madanagobalane等［24］报告使用securkinumab每周1次皮下注射mg的Securkinumab(第0、1、2、3、4周)，此后mg/月继续2个月治疗1例环孢素治疗失败的女性哺乳期GPP患者，在第1次治疗后，即表现出显著的效果，脓疱消失，在停止注射近2年后，患者病情仍处于缓解状态，其2岁的孩子状况也一直正常。另外，一项对日本GPP的研究也显示，使用securkinumab治疗后，12例GPP患者中有9例表现出非常明显的改善，所有患者在3周时即表现出显著的疗效。Ho等报告1例IL36ＲN基因c.+6t＞c纯合突变的6岁台湾男童GPP患者，在甲氨蝶呤、阿维A、环孢菌素A、依那西普和阿达木单抗治疗失败后，单独使用securkinumab治疗后病情得到明显改善。整体而言，securkinumab在治疗GPP尤其是儿童GPP中，表现出良好的效果，未见明显的副作用，但需要较大样本的临床数据和对照组进行验证。
白细胞介素1(IL1)
受体拮抗剂IL1-趋化因子-中性粒细胞轴在GPP的发病机制中发挥着十分重要的作用，靶向抑制IL1的免疫治疗已经用于GPP的治疗。其中应用较为广泛的是重组IL1α受体拮抗剂(IL1-ＲA)anakinra，以及IL1β单抗canakinumab和gevokizumab。anakinra是通过基因重组技术所产生的人IL1α受体拮抗剂，Hüffmeier等使用anakinra成功治疗1例携带IL36ＲN突变的GPP患者。gevokizumab是XOMA公司开发的一种高效单克隆抗体，具有独特的变构调节特性，可以与促炎细胞因子IL1β强结合，并下调炎症细胞的信号传递。Mansouri等报道使用gevokizumab成功治疗2例GPP。当前使用canakinumab治疗GPP的报道很少，Skendros等曾报道使用canakinumab治疗GPP患者并取得了良好的治疗效果。在以上有关文献报道中，未见有与治疗GPP有关的严重不良反应的报道。
白细胞介素36(IL36)
受体拮抗剂近年来的研究发现GPP患者中编码IL36受体拮抗的IL36ＲN中存在功能缺失突变，表明IL36通路可能参与了这种疾病的发病机制。BI是一种近年来全球首创级别的抗IL36受体的单克隆抗体，该药物机制上能阻断IL36受体的作用，而IL36受体是免疫系统内的一种信号通路，可能在GPP的致炎过程中发挥作用。Bachelez等对7例GPP患者给予5mg/kg体重剂量的单克隆抗体BI治疗，结果发现，BI迅速改善了7例急性中重度GPP患者的症状，第1周GPP评分的平均改善百分比为59.0%，第2周为73.2%，第4周为79.8%。7例患者中有5例患者在1次治疗后的第1周内获得了皮肤斑块清除或几乎清除的疗效，所有患者在4周后都取得了明显效果并一直维持到第20周研究结束，患者对BI耐受性良好，不良反应均为轻中度如头晕、恶心等，没有与药物相关的严重或危急不良事件。同时，不管是否存在IL36ＲN突变，BI均表现出了良好的治疗效果。该项临床试验证明阻断IL36是一种GPP的潜在新型治疗方法。同时，单剂量BI对患者的快速改善显示出该药物未来在GPP临床治疗的巨大潜力。然而，需要进一步的临床研究来确定临床疗效、作用持续时间和与药物相关的不良事件。
IL12/23拮抗剂
IL12和IL23通过分化Th1和维持Th17反应在GPP的发病机制中也起到重要作用。ustekinumab是近年来临床使用并获批的抗IL12/23细胞因子的p40亚基的人IgG单克隆抗体。在体外模型中，ustekinumab显示可以干扰IL12β1和IL23介导的信号和细胞因子级联反应，通过对这些细胞因子与一种共享的细胞表面受体链的干扰而发挥作用。Arakawa等使用ustekinumab治疗4例女性GPP患者，3例患者合并使用小剂量阿维A，均有良好效果，患者的病情持续缓解，也未见明显不良反应。该临床研究表明，ustekinumab单抗治疗GPP的疗效独立于IL36ＲN突变，并可以通过联合低剂量阿维A来巩固，认为结合IL12/IL23拮抗剂和阿维A联合治疗可能是一种有效的干预GPP病理机制的治疗方式。然而，也有使用ustekinumab导致诱发脓疱型银屑病的报道。
结语
由于GPP的临床治疗相对困难，在常规治疗无效或控制欠佳的顽固性GPP患者，可以考虑使用生物制剂。在皮肤病精准医学的时代，新型生物制剂的靶向免疫疗法为GPP的临床治疗提供了巨大的希望，然而由于病例较少，目前还没有进行安慰剂对照组的临床试验来指导生物制剂治疗GPP的应用研究，因此，使用生物制剂治疗GPP的长期安全性问题有待于进一步临床观察，在临床使用前，建议参考FDA批准的相关药物使用说明的注意事项进行。另外，不同种族之间也可能存在差异，还需要更多具有更高样本量和多种族的临床研究来解决这些问题。
来源：医脉通
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