北京时间今天凌晨，罗氏集团在美国神经病学学会年度会议（AAN）上披露了在研口服药物risdiplam的两项关键性研究FIREFISH和SUNFISH最新数据。FIREFISH第部分剂量探索研究结果显示，在接受risdiplam选定剂量治疗超过2个月的型脊髓性肌萎缩症（SMA）婴儿中，4.2%婴儿能够无支撑独坐至少5秒（据贝利婴幼儿发育量表第3版粗大运动分项评估），88.2%婴儿持续无事件生存。另一项关键性研究SUNFISH覆盖广泛的2型和3型SMA患者，患者年龄分布2-25岁，且包括无法独坐患者和重度脊柱侧弯患者。最新数据显示在SUNFISH第部分剂量探索研究中risdiplam治疗安全。且据既往数据显示，7%的2-岁患者和42%的2-25岁患者运动功能（由MFM32量表评分）相对基线至少提高3分(指所有至第2个月的访视期间完成评估的患者)。
该公司目前正计划在年下半年向美国食品药品管理局和欧洲药品管理局提交注册申请。据悉，中国也同时加入了这两项关键性临床研究，目前其中国团队正在积极地准备risdiplam注册的相关工作，争取更快惠及中国SMA患者。
研究背景脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种严重的进行性神经肌肉遗传疾病，患者会出现严重的肌萎缩和其他相关并发症[]。SMA导致患者脊髓中控制肌肉运动的神经细胞进行性丢失[2]，根据不同分型，SMA患者的体力及其行走、进食或呼吸能力会显著降低或丧失[3]。该疾病为最常见的罕见疾病之一，也是导致婴儿死亡的最常见遗传疾病，在婴儿中的发病率为/,[4]。
SMA由运动神经元存基因-（SMN）突变引起，导致SMN蛋白缺乏[2]。越来越多的证据表明，SMN蛋白遍布全身，其缺失可能会使全身多系统受累[5]。
Risdiplam是一种用于治疗SMA的运动神经元存活基因-2（SMN2）剪接修饰剂，通过每日口服给药持续地增加人体中枢和外周的SMN蛋白[6]。该药由罗氏与SMA基金会和PTCTherapeutics合作研发，目前正在月龄至60岁的SMA患者中进行临床研究。本次AAN发布的最新数据来自于risdiplam的两项FIREFISH和SUNFISH关键性研究。
FIREFISH研究：0-7个月的型SMA婴儿FIREFISH研究最新数据显示，型SMA的婴儿在接受risdiplam治疗2个月后实现了关键运动里程碑[7]。在接受了FIREFISH第2部分验证性研究选定剂量治疗的7名婴儿中，据贝利婴幼儿发育量表第3版（BSID-III）的粗大运动分项评估，7名（4.2%）婴儿能够无支撑独坐至少5秒。此外，治疗2个月后，据Hammersmith婴儿神经学检查模块2（HINE-2）的评估，名（64.7%）婴儿能够独坐（伴或不伴支撑），9名（52.9）%的婴儿实现头部的垂直控制。最终，名（5.9%）婴儿在第2个月时间点实现了站立（支撑体重）的里程碑。
“迄今为止，FIREFISH研究中运动里程碑的实现和功能的持续改善，对于典型的型SMA人群意义重大，该研究中大多数婴儿在7个月左右开始接受risdiplam治疗。”FIREFISH主要研究者GiovanniBaranello博士（意大利米兰CarloBesta神经研究基金会发育性神经疾病部）称，“试验结果令人鼓舞，且进一步证实了同时增加中枢神经和外周运动神经元存活蛋白的治疗方法有效。”
FIREFISH的第部分同医院神经肌肉疾病婴儿测试（CHOP-INTEND）评估型SMA婴儿运动功能[7]。结果显示，在选定剂量治疗组的7名婴儿中，有0名（58.8%）婴儿的CHOP-INTEND最终总评分达到40分或以上[7]。受试婴儿的CHOP-INTEND评分从基线至第2个月的中位变化为7.5分。治疗2个月后的CHOP-INTEND最高评分从治疗8个月后的49分增加至57分[7]。
在入组FIREFISH第部分研究的所有2名婴儿中，治疗的中位持续时间为4.8个月，其中9名婴儿接受治疗超2个月[8]。3名婴儿在治疗约、8和3个月后出现致死性的疾病并发症，研究者认为这些并发症均与risdiplam无关。研究期间，没有婴儿丧失吞咽能力，并且没有婴儿需要气管切开或永久性通气。8/2名（85.7%）婴儿持续无事件生存，且在选定剂量给药组中，5/7名（88.2%）名婴儿持续无事件生存。最常见的不良事件包括发热（52.4%）、上呼吸道感染（42.9%）、腹泻（28.6%）、呕吐（23.8%）、咳嗽（23.8%）、肺炎（9%）和便秘（9%）[8]。
“Risdiplam的最新结果让我们备受鼓舞，我们距离为SMA群体带来第一种口服治疗药物的目标又迈近了一步。”该司首席医学官兼全球产品开发负责人SandraHorning博士称：“虽然在过去几年中，SMA领域已经取得了进展，但对于不同年龄组不同分型的SMA患者，仍存在着巨大的医疗需求。随着risdiplam众多开发计划的不断进展，我们期待未来有更多的数据与大家分享。”
SUNFISH研究：2-25岁的2型或3型SMA患者同时，公司还披露了其在2-25岁的2型或3型SMA患者中开展的关键性研究SUNFISH第部分的新数据。SUNFISH第一部分研究为剂量探索研究，纳入了广泛的患者人群。患者的基线运动功能状态范围从无法独坐到能够行走。脊柱侧凸范围从无到重度。如既往所报道，在接受risdiplam治疗2个月后，观察到患者血液中SMN蛋白中位水平相对于基线持续增加了两倍以上。
SUNFISH研究第部分中（n=5）最常见的不良事件为发热（4%）、咳嗽（33%）、呕吐（29%）、上呼吸道感染（26%）、持续性咽痛（口咽疼痛；22%）和感冒（鼻咽炎；20%）[9]。最常发生的严重不良事件为肺炎，发生在2/5例暴露于risdiplam的患者中[9]。迄今为止，尚无发现任何与药物相关的安全性问题，导致患者退出研究[8-9]。
在该第部分研究的探索性疗效分析中，使用了运动功能32项测评量表（MFM32）。该量表可用于对更广泛的SMA患者类型的运动功能评估（从虚弱的2型SMA患者到更有力的3型SMA患者），因此更适合于SUNFISH研究人群。例患者在开放扩展研究期间退出[9]。在至第2个月（N=43）的所有访视期间完成MFM32量表的患者中，58%的患者量表评分相对基线至少提高3分，其中包括7%的2-岁患者和42%的2-25岁患者[9]。SUNFISH第部分研究目的为探索剂量，而正在开展的第2部分（n=80）研究将MFM32总分相对于基线的变化作为主要疗效终点。
SUNFISH和FIREFISH的第2部分验证性研究均已完成入组，将分别在年第4季度和年第季度进行主要疗效分析。
目前公司正计划将上述新数据纳入年下半年即将向美国食品药品管理局和欧洲药品管理局提交的注册文件中。据悉，中国也加入了这两项关键性临床研究，其中国团队还在积极地准备注册相关工作，争取更快惠及中国SMA患者。关于risdiplam的临床研究目前，罗氏集团在全球范围内正在开展4项多中心临床研究评估risdiplam的疗效与安全性：
?FIREFISH（NCT）——一项在型SMA婴儿中开展的开放标签、两部分无缝衔接的关键性临床研究。第部分为在2名婴儿中开展的剂量递增研究。第部分的主要研究目的是在婴儿中评估risdiplam的安全性，并确定第2部分的剂量。根据研究方案，入组的4名婴儿（“队列A”）需要在超过2个月的时间里维持低剂量治疗，以评价更长期的多次给药安全性。该研究方案允许其余患者（“队列B”；n=7）更快地将剂量递增至在第2部分中选定的预期治疗剂量。第2部分为在4名型SMA婴儿中开展的为期24个月的单臂关键性研究，之后会有一个开放标签的扩展期，其入组工作已于年月完成。第2部分的主要研究目的为通过治疗2个月后无支撑独坐的婴儿的比例来评估疗效，其中无支撑独坐是由贝利婴幼儿发育量表第3版（BSID-III）的粗大运动分项进行评估的（定义为无支撑坐下5秒）。第2部分研究目前正在进行中。
?SUNFISH（NCT）——一项在罹患2型和3型SMA的儿童和青年人（2-25岁）中开展的两部分、双盲、安慰剂对照的关键性临床研究。第部分确定了第2部分验证性研究所使用的剂量。第2部分研究的入组工作已于年9月完成，包括80例随机患者。第2部分的主要目标是在第2个月时使用运动功能测量32项（MFM-32）总分对患者的运动功能进行评估。第2部分研究的入组工作已于年9月完成，该研究正在进行中。
?JEWELFISH（NCT）——一项在既往接受过SMN靶向治疗或olesoxime治疗的6月龄-60岁所有类型SMA患者中开展的开放标签探索性研究。该研究目前正处于招募阶段。
?RAINBOWFISH（NCT）——一项于今年3月启动的、在症状前SMA患者中开展的新研究。
关于罗氏和神经科学领域神经科学是罗氏研究和开发的一个重点