导语：鼻咽癌是我国具有地域聚集性的特色瘤种，高发于两广地区。早、中期鼻咽癌对于放疗敏感，但晚期鼻咽癌疗效差，远处转移鼻咽癌的长期生存仍然是一项巨大的挑战，近几年，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗的出现给鼻咽癌患者带来新的希望，其中，国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在鼻咽癌领域的布局领先且全面。
卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨一线治疗复发转移性鼻咽癌的III期临床研究（CAPTAIN-1ST研究）已经宣布达到终点，依托该研究的新适应症申请也已在优先审评当中，该适应症将成为全球范围内第一个PD-1单抗一线治疗晚期鼻咽癌患者的适应症，有望改变鼻咽癌的临床实践。
本系列专访将邀请CAPTAIN-1ST研究的研究者们，介绍复发转移性鼻咽癌的治疗现状，解读CAPTAIN-1ST研究的意义，分享卡瑞利珠单抗在鼻咽癌领域的成功探索。本期为大家呈现的是来自医院胡超苏教授的CAPTAIN-1ST研究专题采访和来自区晓敏副主任医师的卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗鼻咽癌病例分享。
大咖谈胡超苏教授
主任医师，教授，博士生导师
医院放射治疗科副主任
复旦大学鼻咽癌诊治中心主任鼻咽癌首席专家
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会前主任委员
上海医学会放射肿瘤专业委员会前主任委员
中国临床肿瘤学会鼻咽癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会常务委员
上海市抗癌协会鼻咽癌专业委员会主任委员
胡超苏教授专访视频
Q1：请您介绍下目前复发转移性鼻咽癌的治疗现状，免疫治疗为什么会成为鼻咽癌治疗的新焦点？
胡超苏教授：鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤之一。与其他头颈部肿瘤不同，鼻咽癌难以靠手术切除干净，放射治疗是早期鼻咽癌的主要治疗手段，经治疗后患者5年生存率可达到90%以上。然而，临床上70%以上患者确诊时已处于局部晚期，10%-15%的患者会出现复发，15%-20%会有远处转移。对复发转移性鼻咽癌来说，目前的化疗方案疗效有限，平均肿瘤控制时间仅6个月左右，长期生存率低。
由于大多数鼻咽癌与EB病*感染有关，且鼻咽癌肿瘤细胞的PD-L1很高，另外，由于鼻咽癌以前也叫淋巴上皮癌，肿瘤组织中有大量淋巴细胞浸润，这些特点奠定了免疫治疗在鼻咽癌治疗中的地位。在这一理论基础上，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在二线及以上治疗复发转移性鼻咽癌的研究中初步证明了免疫检查点抑制剂的疗效；另外，中山大学肿瘤防治中心张力教授开展的卡瑞利珠单抗单药或联合化疗治疗复发转移性鼻咽癌的I期临床研究也取得了良好数据。在版《中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌诊疗指南》中，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和卡瑞利珠单抗均被推荐用于复发转移性鼻咽癌治疗。
免疫治疗在鼻咽癌领域取得了令人鼓舞的初步成果，也促使我们不断地深入探索。本中心也参与了一项卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨治疗复发转移性鼻咽癌III期临床研究，目前初步结果令人满意。
Q2：卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨一线治疗复发转移性鼻咽癌的CAPTAIN-1ST研究的背景是怎样的，研究的成功对中国鼻咽癌患者有怎样的意义？请您介绍一下该研究在您的中心的开展情况和研究的亮点。
胡超苏教授：年，卡瑞利珠单抗联合GP一线治疗复发转移性鼻咽癌的I期临床研究就取得了很好的效果，肿瘤缓解率（ORR）达到91%，肿瘤控制率（DCR）高达%。在年CSCO年会上，该研究更新的中位无疾病进展生存期为22.1个月。这些数据提示，卡瑞利珠单抗联合GP一线治疗复发转移性鼻咽癌有很好的前景。
在此背景下，张力教授牵头并开展了卡瑞利珠单抗联合GP一线治疗复发或转移性鼻咽癌的随机对照、双盲、III期研究，命名为CAPTAIN-1ST研究。目前研究的期中分析已达到方案预设的优效标准，证明卡瑞利珠单抗联合GP化疗一线治疗复发转移性鼻咽癌患者对比单纯GP化疗显著延长无疾病进展期，这为晚期鼻咽癌的一线治疗提供了更加有效的治疗方案，提高了患者的生存期与生存质量，可以说这具有很重要的意义。
我们中心也很荣幸参与了该项临床研究，从年3月开始，我们中心一共筛选了16例患者，有效入组患者13例。从目前数据来看，疾病控制率DCR为%，优于单纯GP方案。截至3月16日，本中心仍有5例患者在继续用药。整体来说，卡瑞利珠单抗联合GP疗效良好，同时安全性也较好。
CAPTAIN-1ST研究是全球范围内第一个探索PD-1抑制剂一线治疗复发转移性鼻咽癌的III期临床研究。就像研究的名字CAPTAIN一样，该研究是鼻咽癌一线免疫治疗探索的领航者，它的成功将推动晚期鼻咽癌一线治疗进入免疫治疗时代，这是本研究的一大亮点。
Q3：卡瑞利珠单抗鼻咽癌三线治疗适应症和卡瑞利珠单抗联合化疗用于鼻咽癌一线治疗适应症均在去年被纳入优先审评。您如何评价卡瑞利珠单抗在鼻咽癌领域取得的这些成绩，您对于卡瑞利珠单抗在鼻咽癌领域的探索还有哪些期待？
胡超苏教授：卡瑞利珠单抗是中国医药企业自主研发的PD-1抑制剂，它的成功一定程度上代表了中国医药自主研发能力的提升。在鼻咽癌领域，卡瑞利珠单抗研究布局较早，已经超越了国外医药企业在鼻咽癌领域的布局速度，引领了鼻咽癌的免疫治疗。
在ESMO会议上，卡瑞利珠单抗治疗既往接受过至少二线化疗失败的复发转移性鼻咽癌的II期临床研究公布数据，肿瘤缓解率ORR为28.2%，中位OS达到17.1个月。卡瑞利珠单抗三线治疗鼻咽癌的适应症申请已于年9月被NMPA纳入优先审评，这是对卡瑞利珠单抗治疗鼻咽癌的认可，相信这一适应症很快就能正式获批。
基于CAPTAIN-1ST研究结果，卡瑞利珠单抗联合GP一线治疗复发转移性鼻咽癌的适应症申请也已被NMPA纳入优先审评。研究的详细数据将在今年正式公布，相信一定能够让领域内同道与患者满意。
除了复发转移性鼻咽癌，包括卡瑞利珠单抗在内的多个免疫治疗药物也在局部晚期鼻咽癌治疗中开展了多项相关研究，希望这些研究早日公布出色结果，为我们临床工作者提供更多证据和支持，最终造福更多患者。
Q4：目前，卡瑞利珠单抗肺癌、肝癌、食管癌、淋巴瘤四大适应症均被纳入新版国家医保目录。请您谈谈卡瑞利珠单抗进入医保对于临床医生以及广大患者的意义。
胡超苏教授：3月1日开始，新版国家医保目录正式执行。在纳入医保的4个PD-1抑制剂中，卡瑞利珠单抗被纳入的适应症最多，包括肺癌、肝癌、食管癌和淋巴瘤。肺癌、肝癌、食管癌这些中国高发癌种的患者人群庞大，卡瑞利珠单抗进入医保将大大减轻广大患者的经济负担，结合卡瑞利珠单抗的疗效，是实实在在地惠及了肿瘤患者。
虽然卡瑞利珠单抗的鼻咽癌适应症尚未获批，鼻咽癌患者暂时不能享受医保报销，但卡瑞利珠单抗的价格已经大幅下降至元/支以下，仍然是减轻了患者的负担。对于临床医生来说，卡瑞利珠单抗进医保将使免疫治疗的应用变得更加普遍，有利于临床医生积累免疫治疗的经验，更好地治疗患者。
值得一提的是，本次进入医保的PD-1抑制剂都是国产创新药物，这一方面体现了中国医药企业的担当，另一方面也体现了中国原研药品近年来所取得的长足进步。希望中国原研药能有更多创新，给医生提供更多武器，为患者带来更多希望。
病例分享区晓敏副主任医师
副主任医师临床医学博士
医院放疗科
中国抗癌协会第五届鼻咽癌专业委员会青委副主委
中国医师协会放射治疗分会头颈肿瘤学组委员
中国医师协会放射治疗分会鼻咽学组委员
上海市抗癌协会放射治疗分会青年委员
中国医药教育协会肿瘤放疗专委会委员
从事鼻咽癌、头颈部肿瘤放化综合治疗10余年。获国家自然科学基金资助一项，发表鼻咽癌相关SCI论文多篇，参与编写医师协会头颈部肿瘤诊疗指南、鼻咽癌诊疗指南，参与翻译放疗专著PPRO，学术论文多次获美国放射肿瘤学年会ASTRO遴选为口头发言。
病例基本情况患者男性，47岁。年1月24日因发现耳鸣伴听力下降，偶伴回缩性血涕，医院行CT检查，考虑鼻咽癌。
首诊治疗年2月，至复旦大医院行间接鼻咽镜及活检，病理我院会诊示：鼻咽非角化性癌，未分化型。年2月26日MRI示：左侧颈部多发肿大淋巴结，鼻咽部见软组织肿块影。年2月27日MRI示：鼻咽癌颅底及左侧翼腭窝受累，左侧海绵窦受侵，左侧咽后和左侧颈部淋巴结肿大。诊断为鼻咽非角化性癌T4N2M0。
年3月14日~年4月27日，于我科入组尼妥珠单抗联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌III期临床试验，完成6MVX线外照射，鼻咽部cGy/32Fx，下颈cGy/30Fx，同期每周试验用药mg治疗，并以顺铂mgq3w同期化疗2周期。放疗结束时疗效评估CR。
年11月23日，复查胸部CT：肺尖陈旧性病变同前。左肺上叶舌段小结节较前增大，转移待排（图1）。建议患者3月后随访胸部CT，患者由于个人原因未按时复查。
图1
复发转移治疗年5月16再次复查胸部CT：两肺尖陈旧性病变较前相仿。左肺转移结节较前增大增多。年5月17日，外周血EBV7.70×copies/ml。结合病史、影像学表现、EBVDNA，诊断为鼻咽癌肺转移（rT0N0M1)（图2）。
图2
患者自愿入组“卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨对照安慰剂联合顺铂和吉西他滨治疗局部晚期复发或转移鼻咽癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究”。
年5月26日，基线影像学检查胸部CT：左肺见多枚转移结节，较前增多增大，最大者约35×26mm。纵隔和左肺门见肿大淋巴结。余鼻咽MR、颈部CT、腹部CT、盆腔CT无殊。
年5月28日~年8月22日，给予试验药物mgd1+吉西他滨d1，d8+顺铂d1治疗5周期；疗效评估PR（图3）。
图3（点击查看大图）
年9月11日~年1月7日，维持治疗期间，给予试验药物mgd1单药治疗22个周期。维持治疗阶段肺部结节进一步退缩。除了左肺上叶小结节外，其余病灶皆不明显。纵隔和左肺门淋巴结也退缩（图4）。末次随访疗效评估PR。治疗期间，外周血EBVDNA滴度迅速下降到检测下限以下，并持续维持阴性（图5）。
图4（点击查看大图）
图5外周血EBVDNA滴度变化
不良反应：治疗期间，患者发生II度斑丘疹、III度血小板下降、反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）、外周神经炎、高血压，对症治疗后均好转，RCCEP在维持治疗阶段较前明显退缩。
诊治思考本例患者于年确诊为局部晚期鼻咽癌（T4N2M0），治疗方案为尼妥珠单抗联合同期放化疗，疗效评估达CR。年，患者发生鼻咽癌肺转移（rT0N0M1)，自愿入组参加“卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨对照安慰剂联合顺铂和吉西他滨治疗局部晚期复发或转移鼻咽癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究”。先接受5个周期的卡瑞利珠单抗mg+GP方案治疗，疗效评估达PR，后以卡瑞利珠单抗mg维持治疗22周期，肺结节进一步退缩，疗效评估为PR。在20个月的治疗过程中，耐受性良好，经对症治疗后不良反应均明显好转。目前患者持续随访中。
免疫检查点抑制剂目前在鼻咽癌领域积累了一定的循证证据，国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗治疗复发转移性鼻咽癌得到版《CSCO鼻咽癌诊疗指南》的推荐，其良好的疗效在本例患者中也得到了充分体现。期待卡瑞利珠单抗在鼻咽癌领域开展更多的探索，为鼻咽癌患者带来更长久的生存获益。
编辑整理丨中国医学论坛报戈闯
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